摘要：以字为媒，以言为镜，【年度盘点】栏目又和大家见面啦！本期由来自温州医科大学附属第一医院肿瘤中心陈锦飞教授领衔盘点《2024年度胃癌治疗新突破：最新靶向药物与前沿研究全解析》，让我们一起跟随作者去看看2024年度胃癌靶向治疗领域的大事件吧!
作者
陈锦飞 史依
温州医科大学附属第一医院肿瘤中心
陈锦飞
▶ 温州医科大学附属第一医院肿瘤中心
▶ 主任医师/教授（2021年9月作为高层次人才引进）
▶ 留学德国乌尔姆大学，先后在美国MD Anderson肿瘤中心、加州大学洛杉矶和圣地亚哥分校、加拿大多伦多大学Sunnybrook肿瘤中心接受培训
▶ 省级有突出贡献的中青年专家
▶ 先后担任南京医科大学、东南大学、南京大学、武汉大学和温州医科大学教授/博士研究生（硕士研究生）导师以及博士后指导老师
▶ 先后承担国家自然科学基金项目、国家工信部大数据产业发展试点示范项目、香港研究资助局研究影响基金（排名第二）及省重点研发项目等科研项目20余项
▶ 在“Nature communications”“Nucleic Acids Research”“Gut”“JAMA Network Open”“PNAS”“Cancer Research”“EBioMedicine”和“MedComm（2020）”等国际著名杂志发表SCI收录论文100多篇
▶ 共获省、部级科技进步二、三等奖四项
▶ 主要从事消化道肿瘤的基础和临床研究
胃癌作为全球第五大常见的恶性肿瘤，长期以来一直是医学研究的重点领域。2024年，中国国家药监局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准了多种新型靶向治疗药物，如替雷利珠单抗、舒格利单抗、帕博利珠单抗及佐贝妥昔单抗等，为胃癌患者带来了新的治疗选择。此外，多项胃癌相关的重要研究成果相继问世，涵盖了新药的开发与审批、靶点的精准定位以及联合治疗方案的优化。在本文中，我们将详细介绍2024年胃癌靶向治疗领域的几项重大研究成果，分析其临床意义和潜在影响，旨在帮助医疗同行和患者全面了解最新的治疗动态。
1 新药获批
2024年，中国国家药监局（NMPA）先后批准了三种胃癌靶向治疗新药。替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）于4月30日获批，用于联合铂类和氟嘧啶类化疗的一线治疗转移性或不可切除的局部晚期胃食管癌；舒格利单抗于3月15日被批准用于PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌（G/GEJ）的第一线治疗。此外，帕博利珠单抗于6月25日获得NMPA批准，作为新的适应证，与曲妥珠单抗及化疗联合，用于表达PD-L1（CPS≥1）的HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。同月，FDA也批准了zolbetuximab（佐贝妥昔单抗）用于CLDN18.2阳性的晚期或复发性胃癌患者，尽管该药尚未在中国获批，但这些突破性的研究成果为胃癌患者治疗提供了新的选择。
2 Satri-cel(CT041)研究
在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)上，北京大学肿瘤医院研究团队公布了“satri-cel治疗胃肠道肿瘤的Ⅰ期临床试验(CT041-CG4006(NCT03874897))的最终结果”。这是首个应用CLDN18.2-CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究数据，并同步发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上。研究结果显示，Satri-cel在安全性方面表现良好，未出现剂量限制性毒性、治疗相关死亡或严重的神经毒性。在疗效方面，整体反应率达到38.8%，疾病控制率高达91.8%，中位无进展生存期为4.4个月，中位总生存期为8.8个月。这些数据表明，Satri-cel在CLDN18.2阳性的晚期胃肠道癌症患者中展现出了显著的治疗潜力和可控的安全性，为胃癌患者提供了新的治疗选择。
3 KEYNOTE-811研究
近年来，PD-1/PD-L1免疫疗法与HER2靶向治疗的联手，正逐步改变着HER2阳性胃食管交界癌的治疗格局。研究者将帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合曲妥珠单抗和标准化疗的方案，与相同基础方案中使用安慰剂的对照组进行比较，旨在评估免疫与HER2靶向联合治疗能否在一线用药中进一步延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。截至目前，第二次和第三次中期分析结果显示，帕博利珠单抗联合方案的确在PFS方面表现优异：从对照组的8.1个月延长至10.0个月，且在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的患者中疗效尤为显著。不过，在OS方面仍需进一步随访，尚未达到既定的显著性标准。安全性方面，免疫治疗组的三级及以上治疗相关不良事件发生率略高于对照组，但总体在可控范围内。这些结果预示着在HER2阳性胃食管交界癌的一线治疗中，PD-1与HER2双重靶向加化疗的联合方案或将成为重要的临床选择。
4 SPOTLIGHT和GLOW研究
2024年9月16日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine）发布了一篇题为“佐妥昔单抗（Zolbetuximab）治疗胃或胃食管结合部腺癌”的研究，汇总了SPOTLIGHT和GLOW两项全球多中心III期临床研究的安全性与最终生存结果。根据本次汇总分析，佐妥昔单抗联合化疗在HER2阴性、CLDN18.2阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，显著延长了无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS），为这部分患者的一线治疗带来了新的选择。结果显示，与“安慰剂+化疗”相比，“佐妥昔单抗+化疗”在两项研究中均显著降低了疾病进展风险和死亡风险：治疗组的中位PFS由9.2个月相较于安慰剂组的8.2个月有进一步提升，进展风险降低29%（HR=0.71），同时在关键次要终点方面，中位OS则为16.4个月对比13.7个月，死亡风险降低23%（HR=0.77）。安全性方面，接受佐妥昔单抗的患者最常见的不良事件为恶心和呕吐。
5 SHR-A1904研究
SHR-A1904 是一种由靶向 CLDN18.2 的 IgG1 单克隆抗体、可裂解连接子及拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷组成的新型抗体-药物偶联物（ADC），主要用于治疗胃癌和胃食管交界癌（GC/GEJC）等高表达 CLDN18.2 的肿瘤。其Ⅰ期研究分为剂量递增、药代动力学（PK）扩展和疗效扩展三个部分，旨在评估在标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及有效性。截至2024年3月18日，共招募73名GC/GEJC患者，其中29名进入剂量递增阶段，有3名报告毒性剂量限（DLT），但未达到最大耐受剂量（MTD），随后在6.0 mg/kg和8.0 mg/kg剂量下扩展招募了44名患者。研究结果显示，超过半数患者出现了3级及以上的治疗相关不良事件，常见的不良反应包括白细胞减少和贫血。药代动力学分析表明，药物暴露量与剂量呈大致比例增加，且不同剂量下的半衰期保持稳定。在有基线及至少一次评估的患者中，不同剂量下的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）各有不同表现。总体而言，SHR-A1904 在晚期 GC/GEJC 患者中的Ⅰ期研究显示其在特定剂量下具有可接受的安全性和耐受性，药代动力学特性良好，初步疗效数据支持其进一步的大规模研究，以评估其在临床应用中的潜力。
总结
2024年，胃癌治疗领域取得了显著进展，多项新药的获批和关键临床研究的突破为患者带来了新的希望。从替雷利珠单抗、舒格利单抗到帕博利珠单抗及佐贝妥昔单抗，这些靶向治疗药物的引入不仅拓宽了治疗选择，也显著改善了患者的生存期和生活质量。同时，Satri-cel等创新疗法的临床试验结果展示了CAR-T细胞治疗在实体瘤中的潜力，进一步推动了个性化医疗的发展。KEYNOTE-811和SPOTLIGHT、GLOW研究的成功，不仅验证了免疫与靶向治疗联合应用的有效性，也为未来优化治疗方案提供了坚实基础。SHR-A1904等新型ADC药物的研究进展，显示了其在晚期胃癌患者中的治疗潜力。
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