摘要：Cardiology Plus 2024年第四期发表了来自 印度Ramaiah Medical College 大学Sri Vaishnavi Umesh教授的题为 “Endocannabinoids and atherosclerosis: the futu

Cardiology Plus 2024年第四期发表了来自 印度Ramaiah Medical College 大学Sri Vaishnavi Umesh教授的题为 “Endocannabinoids and atherosclerosis: the future of therapeutic strategies—a review” 的综述。该综述探讨了内源性大麻素系统各组成部分与动脉粥样硬化发病机制之间的复杂相互作用 。

动脉粥样硬化是全球心血管疾病（CVD）发病率和死亡率的主要原因，其特征为动脉壁的脂质积聚、慢性炎症和斑块形成。近年来的研究突出强调了内源性大麻素系统（ECS）在动脉粥样硬化发病机制中的关键作用，为治疗干预开辟了新的方向。

图1. ECS在各器官中的作用

内源性大麻素系统：维持体内平衡的核心

ECS 是一种广泛存在的信号网络，由内源性大麻素[如花生四烯乙醇胺（AEA）和 2-花生四烯酰甘油（2-AG）]、大麻素受体（CB1 和 CB2）以及代谢酶（FAAH 和 MAGL）组成，对维持体内平衡至关重要。尽管 ECS 在中枢神经系统中的作用已得到深入研究，但其在心血管病理学中的功能正在受到越来越多的关注。

在血管生物学中，CB1 和 CB2 受体表现出截然不同的作用。CB1 激活会促进动脉粥样硬化相关的炎症、内皮功能障碍和泡沫细胞形成；而 CB2 激活则具有抗炎保护作用，能增强内皮功能并稳定动脉粥样硬化斑块。这种对立的作用使 ECS 成为潜在治疗研究的重要靶点。

图3. CB1 和 CB2 受体在动脉粥样硬化中的作用

ECS 与动脉粥样硬化的联系机制

研究阐明了内源性大麻素如何在动脉粥样硬化的不同阶段发挥作用：

内皮功能障碍：CB1 激活会产生活性氧（ROS），加剧炎症并损害内皮功能。相反，CB2 激活可减少这些影响，降低单核细胞的粘附和迁移，保护内皮功能。

泡沫细胞形成：巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块形成的核心细胞，表达 CB1 和 CB2 受体。CB1 激活会促进细胞内胆固醇的积累和促炎性细胞因子的释放，而 CB2 激活则通过增强胆固醇逆向转运并抑制泡沫细胞形成来发挥保护作用。

斑块稳定性：动脉粥样硬化斑块的稳定性取决于促炎和抗炎过程之间的平衡。CB1 激活会降解胶原蛋白，从而增加斑块破裂的风险；相反，CB2 激活能促进纤维帽形成，降低斑块的脆弱性。

治疗潜力

ECS 提供了有前景的治疗靶点，以应对动脉粥样硬化：

CB1 拮抗剂：利莫那班（Rimonabant）是一种选择性 CB1 拮抗剂，在临床前研究和临床试验中已被证明能减缓动脉粥样硬化的进展并改善血脂谱。然而，其安全性问题限制了其临床应用。

CB2 激动剂：如 WIN55212-2 和 JWH133 等化合物在动物模型中表现出显著的抗炎作用，并能稳定斑块和改善内皮功能。

酶抑制剂：抑制 FAAH 和 MAGL 这些与内源性大麻素代谢相关的酶，可以通过调节 ECS 的活性水平提供额外的治疗机会。FAAH 抑制剂通过提高 AEA 水平，展现了抗炎和心脏保护作用的潜力。

结论与未来方向

这项研究强调了 ECS 在动脉粥样硬化中的双重作用：CB1 受体的激活促进疾病进展，而 CB2 受体的激活具有保护作用。虽然临床前研究已揭示了 ECS 靶向治疗的巨大潜力，但将这些发现转化为安全有效的临床治疗仍面临重大挑战。进一步的研究对于优化这些治疗策略，并评估其在人类群体中的安全性和有效性至关重要。

随着研究的不断深入，ECS 可能为心血管疾病的治疗开辟全新方向，帮助应对这一全球最紧迫的健康挑战之一。

引用本文：Umesh, Sri Vaishnavi1,*. Endocannabinoids and atherosclerosis: the future of therapeutic strategies—a review. Cardiology Plus 9(4):p 283-290, October-December 2024.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000103

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来源：袋鼠没有口袋