摘要：HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的20%-25%，是一种具有侵袭性和高度恶性的亚型，预后较差[1]。对于HER2阳性早期乳腺癌，治愈是治疗的终极目标，接受新辅助治疗后获得病理学完全缓解（pCR）的患者可延长总生存期（OS）和无疾病生存期（DFS）。然而，仍有约4
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HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的20%-25%，是一种具有侵袭性和高度恶性的亚型，预后较差[1]。对于HER2阳性早期乳腺癌，治愈是治疗的终极目标，接受新辅助治疗后获得病理学完全缓解（pCR）的患者可延长总生存期（OS）和无疾病生存期（DFS）。然而，仍有约45%-66%接受新辅助化疗联合靶向治疗的患者在术后存在残留浸润癌，面临着更高的复发和死亡风险。为这类患者探索复发风险更低的方案，改善其生存预后成为临床关注的问题。靶向HER2的抗体-药物偶联物（ADC）等新型药物改写了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，为临床提供了更加精准的治疗选择。2019年，发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的III期KATHERINE试验初步结果首次证实恩美曲妥珠单抗可将HER2阳性早期乳腺癌术前治疗后仍然残留浸润癌患者术后3年复发或死亡风险降低50%，但当时尚未观察到OS显著提高[2]。近日，KATHERINE试验的最终结果再度荣登NEJM[3]。医学界特整理研究精华内容，以飨读者。图1 研究首页截图
研究详情
这项多中心、随机、开放标签III期KATHERINE试验于2013年4月至2015年12月期间从28个国家地区273家医疗机构纳入了1486例HER2阳性早期乳腺癌患者，患者均接受了至少6个周期的新辅助化疗，包括至少9周的紫杉烷化疗联合曲妥珠单抗治疗，新辅助治疗后发现乳房或腋窝残留浸润癌。术后患者按1：1随机分配接受曲妥珠单抗标准辅助治疗（6mg/kg，静脉注射，每3周一次）或恩美曲妥珠单抗（3.6mg/kg，静脉注射，每3周一次），共14个周期。
图2 研究设计
中位随访时间为恩美曲妥珠单抗组的101.4个月和曲妥珠单抗组的100.8个月。截至临床截止日期（2023年10月5日），恩美曲妥珠单抗组和曲妥珠单抗组分别有521例（70.1%）和461例（62.0%）患者存活且仍在研究中，12%（89例）和17%（126例）患者死亡。恩美曲妥珠单抗组有105例患者（14.1%）在发生侵袭性疾病事件或死亡后退出试验，曲妥珠单抗组则有159例（21.4%）。
▌疗效优势明显
结果显示，恩美曲妥珠单抗组146例患者（19.7%）出现浸润性疾病事件或死亡，曲妥珠单抗组则有239例（32.2%），浸润癌或死亡风险降低46%（未分层HR=0.54，95%CI：0.44-0.66）。恩美曲妥珠单抗组估计的7年侵袭性无病生存期（iDFS）率达到80.8%，曲妥珠单抗组仅为67.1%，绝对差异为13.7个百分点。
图3 意向治疗人群的无侵袭性疾病生存结果
在首次侵袭性疾病事件中发生远处复发的患者中，恩美曲妥珠单抗组为14.7%（109例），曲妥珠单抗组为21.5%（160例）；恩美曲妥珠单抗组有52例患者（7.0%）在首次侵袭性疾病事件中发生中枢神经系统（CNS）复发，曲妥珠单抗组为38例（5.1%）。
图4 侵袭性疾病事件或死亡的分布
在OS方面，恩美曲妥珠单抗组同样优势明显。恩美曲妥珠单抗组报告了89例死亡（12.0%），曲妥珠单抗组126例（17.0%）。恩美曲妥珠单抗组和曲妥珠单抗组估计的7年OS率分别为89.1%和84.4%，绝对差值为4.7个百分点，恩美曲妥珠单抗将死亡风险降低了达34%（HR=0.66，95%CI：0.51-0.87，P=0.0003）。
图5 意向治疗人群的总生存期
乳腺癌是主要死因，恩美曲妥珠单抗组89例死亡患者中有70例（79%）死于乳腺癌，曲妥珠单抗组126例中则有108例（86%）。恩美曲妥珠单抗组146例患者中有96例（65.8%）发生侵袭性疾病事件后接受了至少一种治疗，曲妥珠单抗组239例患者中有173例（72.4%）。
在其他次要疗效终点上，包括第二原发性非乳腺癌的无侵袭性疾病生存期、无病生存期和远处复发间隔期等方面，恩美曲妥珠单抗均优于曲妥珠单抗。
图6 其他次要疗效终点结果
▌安全性良好
整个试验期间，恩美曲妥珠单抗与曲妥珠单抗组的≥3级不良事件发生率分别为26.1%（193例/740例）和15.7%（113例/720例）；严重不良事件在两组中分别为94例（12.7%）和58例（8.1%）。对治疗后期间研究者认为与试验治疗或操作相关的不良事件进行分析，结果显示两组的心脏和其他毒性反应都很少。
图7 安全性数据概览
KATHERINE试验的长期随访结果进一步证实，对于HER2阳性早期乳腺癌术前治疗后残留浸润癌患者，辅助恩美曲妥珠单抗治疗较曲妥珠单抗不仅能持续改善iDFS，降低浸润癌或死亡风险将近一半，并显著提高了OS，将死亡风险降低三分之一，而且安全性良好。
得益于各类抗HER2靶向治疗药物的发展和新型治疗策略的探索，HER2阳性乳腺癌患者的生存预后得到不断改善。目前，CompassHER2 RD试验正在研究辅助恩美曲妥珠单抗联合HER2-TKI图卡替尼或安慰剂对于高风险患者的疗效；在DESTINY-Breast05试验中，德曲妥珠单抗正在与辅助恩美曲妥珠单抗进行比较，研究对象为KATHERINE试验中识别出的具有高风险特征的患者；ASTEFANIA试验则在评估免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合恩美曲妥珠单抗在类似高危人群中的效果。期待未来更多新型靶向药物和治疗策略取得突破性进展，为临床医生提供更有力的治疗依据，为乳腺癌患者提供更可靠的治疗选择。
参考文献：
[1]Schlam I,Swain SM. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinaseinhibitors: the time is now[J]. NPJ Breast Cancer ,2021 ,7(1):56
[2]von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, Wolmark N, Rastogi P, Schneeweiss A, Redondo A, Fischer HH, Jacot W, Conlin AK, Arce-Salinas C, Wapnir IL, Jackisch C, DiGiovanna MP, Fasching PA, Crown JP, Wülfing P, Shao Z, Rota Caremoli E, Wu H, Lam LH, Tesarowski D, Smitt M, Douthwaite H, Singel SM, Geyer CE Jr; KATHERINE Investigators. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
[3]Geyer CE Jr, Untch M, Huang CS, Mano MS, Mamounas EP, Wolmark N, Rastogi P, Schneeweiss A, Redondo A, Fischer HH, D'Hondt V, Conlin AK, Guarneri V, Wapnir IL, Jackisch C, Arce-Salinas C, Fasching PA, DiGiovanna MP, Crown JP, Wuelfing P, Shao Z, Rota Caremoli E, Bonnefoi HR, Hennessy BT, Stamatovic L, Castro-Salguero H, Brufsky AM, Knott A, Siddiqui A, Lambertini C, Boulet T, Nyawira B, Restuccia E, Loibl S; KATHERINE Study Group. Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Jan 16;392(3):249-257.
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责任编辑：Sheep
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来源：医学界肿瘤频道
