摘要：胰腺癌由于其早期无明显症状，诊断十分困难。研究表明，环境因素对胰腺癌的发生发展极为重要。肠道菌群易位、菌群失调、口腔菌群失衡、正常代谢功能被干扰以及有毒代谢物的产生成为了胰腺癌发病的潜在病因，并影响着胰腺癌的预后。本文就肠道菌群与胰腺癌的关系以及在胰腺癌治疗中
文章来源：中华普通外科杂志, 2024, 39(12)
摘要
胰腺癌由于其早期无明显症状，诊断十分困难。研究表明，环境因素对胰腺癌的发生发展极为重要。肠道菌群易位、菌群失调、口腔菌群失衡、正常代谢功能被干扰以及有毒代谢物的产生成为了胰腺癌发病的潜在病因，并影响着胰腺癌的预后。本文就肠道菌群与胰腺癌的关系以及在胰腺癌治疗中的作用进行综述，以期为临床胰腺癌治疗提供新策略。
胰腺癌发病隐匿、转移迅速，全世界发病率显著上升，是最致命的消化道恶性肿瘤之一。由于其早期症状不典型，缺乏早期检测的生物标志物，因此早期诊断较为困难。大多数患者确诊时已为局部进展期或转移期，无法手术根治性切除，且常规靶向和化学治疗效果不佳，仅有20%的患者在确诊时可行手术切除 ［ 1 ］ ，预后极差。近年来研究证据表明，肠道微生物可能与胰腺癌的病因及发病机制有关 ［ 2 ］ 。肠道微生物通过影响代谢、调节黏膜免疫系统、调节肠道、促进消化等在人体生理中发挥重要作用 ［ 3 ］ 。
胰腺癌患者与健康人相比，有着独特的口腔和粪便微生物群 ［ 4 ］ 。巨噬细胞可被肠道微生物抗原激活，并诱导白细胞介素-6（interleukin- 6，IL-6）-Janus激酶2（Jak2）信号转导、转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）信号通路和核因子-kB（nuclear factor kappa-B，NF-kB）信号通路促进胰腺炎症发生。炎症积累可诱发鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突变，最终引起胰腺细胞癌变 ［ 2 ］ 。本文就肠道菌群与胰腺癌的关系以及在胰腺癌治疗中的作用进行综述，以期为临床胰腺癌治疗提供新策略。
一、肠道微生物与胰腺癌的关系
与健康人群相比，胰腺癌患者口腔、胃肠道和胰腺的微生物群种类比例发生了变化。口腔护理不当和口腔相关疾病可导致口腔微生物种群组成和比例失衡，在排除吸烟、饮酒、糖尿病等胰腺癌危险因素后，牙周病患者胰腺癌的风险比正常人高64%，牙龈炎也会使胰腺癌的风险增加59% ［ 2 ］ 。牙龈卟啉单胞菌是该人群口腔中的优势细菌，牙龈假单胞菌抗体水平高的牙周病患者胰腺癌发病率是正常人的两倍 ［ 5 ］ 。胰腺癌患者幽门螺杆菌感染率、血清幽门螺杆菌抗体阳性率均高于健康人群 ［ 6 ］ 。然而运用PCR技术未检测到幽门螺杆菌DNA在慢性胰腺炎和胰腺癌患者的胰液和组织中表达，这提示幽门螺杆菌可能间接促进免疫逃避和炎症反应，分泌细胞毒素相关蛋白和液泡蛋白，促进慢性炎症性氧化应激，损伤宿主DNA，引起细胞癌变 ［ 7 ］ 。研究表明，十二指肠与胆道细菌反流可引起胃肠道微生物在胰腺中定植 ［ 2 ］ ，进而加速胰腺癌进展。
二、肠道微生物调控胰腺癌发生的机制
1.炎症反应与遗传因素：炎症是胰腺癌发展的重要因素之一，慢性胰腺炎可导致胰腺内分泌和外分泌功能损伤，致使胰腺星状细胞坏死和纤维化。炎症信号不仅会影响胰腺细胞，其所导致的胰腺炎症变化也会改变肿瘤微环境 ［ 8 ］ 。研究表明，肠道微生物及其代谢物可引起胰腺慢性炎症，从而导致胰腺癌发生。吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病等胰腺癌高危因素也可与肠道微生物群相互作用，激活促炎症途径从而破坏肠道屏障，致使微生物群代谢物经过肠系膜静脉途径进入胰腺。微生物群则通过肠系膜淋巴途径进入胰腺，抑制免疫细胞分化，影响肿瘤微环境 ［ 9 ］ 。这些易位的微生物群通过局部作用引起组织炎症，促进炎症细胞募集和细胞因子分泌，致使胰腺微环境氧化应激失衡，促进胰腺细胞癌变。同时，炎症反应导致胰液分泌异常和肠道微生物群紊乱，紊乱的微生物群易位至胰腺后会进一步破坏胰腺正常微环境 ［ 10 ］ 。90%的胰腺癌患者都存在KRAS基因突变，肠道中革兰阴性菌产生的特异性脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可与人体TOLL样受体（Toll-like receptor，TLR）特异性结合，致使全身炎症反应，促使炎症细胞和细胞因子分泌增加，激活KRAS基因突变，促进CXC受体2（C-X-C motif chemokine receptor 2，CXCR2）、CXC配体（CXCL chemokines，CXCLs）、STAT3和IL-6的表达，从而激活NF-kB信号通路，加速致癌作用 ［ 11 ］ 。肠道微生物造成的炎症反应和KRAS突变相互作用可介导抗微生物的宿主防御降低，进而促进肠道相关淋巴组织中树突状细胞的募集和主要组织相容性复合物（MCH）Ⅱ类分子的呈递，增加了肿瘤在遗传易感性群体中发生的可能性 ［ 11 ］ 。除了促炎症因子作用外，其他原癌基因突变、抑癌基因失活也参与炎症介导的致癌作用 ［ 12 ］ 。
2.免疫反应：免疫系统是人体抵御癌变的重要机制，各种免疫细胞和肠道微生物群共同维持着人体与肠道微生物的平衡 ［ 13 ］ 。肠道微生物失调会触发与癌变过程有关的先天性和适应性免疫反应 ［ 14 ］ 。免疫系统可形成黏液屏障并分泌抗菌蛋白和免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）影响肠道微生物。肠道微生物产生多种抗原和代谢物，影响肠道的免疫细胞发育和促进免疫系统成熟 ［ 15 ］ 。肠道微生物对维持人体免疫平衡至关重要，肠道微生物群变化会导致平衡被破坏，影响肠道黏膜免疫，并造成全身免疫反应。肠道微生物失调并不直接激活癌症信号通路，而是通过肿瘤浸润淋巴细胞及相关细胞因子、先天免疫细胞和TLR等多种途径激活免疫系统，间接干扰细胞周期，激活癌症信号通路 ［ 16 ］ 。此外，肿瘤相关免疫细胞通过STAT3和NF-kB信号通路产生促炎介质，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡 ［ 17 ］ 。胰腺癌大部分患者处于相对晚期，肿瘤微环境中充斥着大量的免疫调节细胞，肿瘤细胞产生细胞因子和巨噬细胞集落刺激因子，募集免疫抑制性调节T细胞和骨髓细胞进入肿瘤基质，导致T细胞介导的抗肿瘤免疫被破坏 ［ 18 ］ 。胰腺癌患者的外周血中有着高水平的免疫调节细胞因子，如IL-10和转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）等，提示胰腺癌患者存在全身性免疫抑制 ［ 19 ］ 。综上所述，肠道微生物变化或易位，可引起胰腺癌局部免疫抑制，也可能是导致胰腺癌免疫治疗失败的原因。
3. 代谢调节：胆汁酸是一种参与信号转导的调节因子，研究发现，肠道微生物参与人体胆汁酸分级代谢过程，肠道微生物、胆汁酸和胰腺癌有着密切的关系 ［ 20 ］ 。胆汁酸既可以作为致癌物，也可以作为抗癌物，主要取决于所涉及的癌症和胆汁酸的浓度 ［ 21 ］ 。高浓度胆汁酸可作为信号分子参与细胞信号转导，通过氧化应激和慢性炎症反应影响肿瘤细胞形成和凋亡。并且胆汁酸可上调细胞环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）mRNA，改变胰腺癌细胞表面绒毛结构，影响癌细胞线粒体功能，增强癌细胞侵袭能力，参与胰腺癌的侵袭过程 ［ 22 ］ 。此外，胆汁酸调节微生物群组成，促进微生物易位进入组织，是致癌的关键步骤 ［ 23 ］ 。肠道微生物群参与了胆汁酸的分解代谢，抑制初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化，导致胆汁酸含量减少，从而减少肠道毒性和癌症发生 ［ 24 ］ 。肠道微生物的变化和易位会降低对胆汁酸的分解代谢作用，造成胆汁酸浓度升高，促进胰腺癌的发生发展。
三、肠道微生物在胰腺癌治疗中的作用
1. 粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）：FMT是一种将供体的粪便微生物群移植到受体中来治疗微生物群紊乱的方法。FMT由于其治疗效果好、更加方便，在临床上受到了越来越多的关注。多种疾病可以从治疗中受益，如炎性肠病、过度肥胖和各种癌症等 ［ 25 ］ 。FMT治疗胰腺癌，已有大型胰腺中心开始进行Ⅰ期临床试验。胰腺癌组织中存在各种细菌，包括放线菌、牙龈卟啉单胞菌和梭杆菌等，健康个体的肠道微生物群可以抑制这些易位至胰腺的细菌 ［ 26 ］ 。FMT可通过调节肠道微生物，减少炎症介质和细胞毒性代谢物产生，进而改善肠道微生物群失调，增强宿主抗癌免疫和抗化疗药物耐药性，抑制胰腺癌转移和侵袭 ［ 27 ］ 。虽然FMT可能会成为治疗胰腺癌的新方法，但还需要更多动物实验证明其有效性和安全性，更深层次地探索其在治疗中的作用。针对不同的肠道微生物制定不同的治疗策略，个体化治疗，改善移植后的不良反应，也可能会提高胰腺癌的治疗效果。
2.益生菌：益生菌能够维持肠道微生物稳态、减轻炎症反应、调节免疫系统、提高抗肿瘤效率抑制胰腺癌进展 ［ 28 ］ 。它们黏附在肠上皮细胞上，通过代谢碳水化合物，进而竞争性抑制病原菌生长，并且分泌抗菌物质，抑制病原菌定植和增殖。一些益生菌可产生酸性的代谢物，降低微环境PH值，影响癌症的化疗和免疫治疗。Chen等 ［ 29 ］ 在人体胰腺癌模型中发现益生菌乳酸杆菌与吉西他滨协同抗胰腺癌作用，Konishi等 ［ 30 ］ 发现米曲霉菌通过改变MAPK/ERK信号通路，具有抗癌特性。还有研究发现，一种存在于益生菌中的铁铬化合物可抑制胰腺癌的发生和进展，并且对5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）耐药的胰腺癌细胞有效 ［ 31 ］ 。临床上常使用乳酸菌和双歧杆菌抑制肠杆菌生长，刺激免疫系统攻击癌细胞，提高癌症免疫治疗疗效 ［ 32 ］ 。然而，益生菌治疗胰腺癌的具体疗效还需进一步临床试验证实。
3.丁酸：在肠道微生物群众多代谢物中，以乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和乳酸盐为代表的短链脂肪酸，可影响肠道免疫系统功能 ［ 33 ］ 。其中，丁酸在维持肠道健康方面起着关键作用。它是结肠上皮细胞的主要能量来源，是重要的抗炎代谢物。丁酸盐可干扰组蛋白修饰和转录调控，通过下调整合素B4表达，抑制胰腺癌细胞侵袭和转移，也可以诱导肿瘤相关抗原表达 ［ 2 ］ 。研究表明，肠道内产丁酸盐细菌减少与胰腺癌的微生态环境失衡有关，并且丁酸盐可诱导调节T细胞增殖，促进抗炎细胞因子产生，诱导DNA损伤的细胞凋亡，抑制癌细胞生长 ［ 34 ］ 。干预肠道微生物群，调节丁酸产生，可能有助于胰腺癌治疗。
4.免疫治疗：癌症免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和癌组织，维持身体正常组织完整性。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物群在癌症治疗和免疫调节中起到重要作用 ［ 35 ］ ，可增强癌症免疫治疗的效果 ［ 36 ］ 。微生物可调节免疫抑制分子，阻止癌细胞免疫逃逸，增强癌症免疫治疗效果。肠道微生物还作用于免疫检查点，进而促进免疫治疗。免疫检查点可抑制淋巴细胞功能，有助于免疫细胞对癌症细胞的免疫监视 ［ 37 ］ 。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是一种免疫检查点抑制剂，已经有研究证明其在治疗癌症过程中依赖肠道微生物群的作用，失去肠道微生物会导致抗癌效果减弱。一些动物实验中，肠道微生物群增强了动物对CTLA-4抑制性抗体的反应，并激活免疫系统清理癌细胞 ［ 38 ］ 。并且肠道微生物群还可调节T细胞所介导的抗肿瘤反应。根据肠道微生态条件选择特异性免疫疗法，可能是更加有效的胰腺癌治疗策略，但还需进一步地探索和研究。
四、总结与展望
胰腺癌是一种预后极差、恶性程度极高的消化道恶性肿瘤，至今仍缺少有效的早期诊断和治疗方法。肠道微生物群是一个庞大且复杂的系统，在胰腺癌的发生和发展中起到潜在的调控作用。已有研究表明胰腺癌患者肠道和胰腺中微生物失调，与胰腺癌的进展息息相关。肠道微生物群的研究揭示了胰腺癌的潜在机制，为胰腺癌早期诊断和治疗提供了新策略。基于肠道微生物开展的FMT、益生菌、丁酸、免疫治疗等治疗在胰腺癌中已取得一定的进展，表明了肠道微生群在胰腺癌治疗中的研究潜力。更深层次地探究肠道微生物群调节胰腺癌发生发展的分子机制和在胰腺癌综合治疗中的作用，可为提高胰腺癌治疗效果提供新思路。
参考文献【略】
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