摘要：由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、杭州东方临床肿瘤研究中心（ECCO）共同主办的“2024 胃肠肿瘤年终大盘点”于2025年1月18日在上海召开，会议围绕2024年胃癌和肠癌治疗的创新药物及最新临床研究进展进行了精彩的解读。值此会议契机，医脉通特邀请浙江大学
由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、杭州东方临床肿瘤研究中心（ECCO）共同主办的“2024 胃肠肿瘤年终大盘点”于2025年1月18日在上海召开，会议围绕2024年胃癌和肠癌治疗的创新药物及最新临床研究进展进行了精彩的解读。值此会议契机，医脉通特邀请浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授点评转移性结直肠癌领域的年度进展与诊疗变革。
袁瑛 教授
浙江大学医学院附属第二医院
肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）
第三届国之名医·优秀风范奖（2019年）
中国临床肿瘤协会（CSCO）常务理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
浙江省医学会肿瘤分会候任主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员
Q1：回首2024，转移性结直肠癌领域的整体进展令人振奋，可否请您介绍一下，针对dMMR/MSI-H型结直肠癌的一线治疗，现阶段的探索现状如何？袁瑛教授
提及dMMR/MSI-H晚期结直肠癌，2020年KEYNOTE-177研究的重磅突破让我们仍记忆犹新。该研究对帕博利珠单抗与化疗联合靶向治疗在转移性结直肠癌一线治疗中的应用进行了头对头对比，奠定了一线免疫治疗的地位。基于该研究的发现，2021年帕博利珠单抗在我国获批dMMR/MSI-H晚期结直肠癌的一线治疗适应症。
而回首2024年，另一项我们期待已久的重磅研究——CheckMate 8HW试验也公布了最新结果，该研究是一项三臂研究，探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免联合治疗 vs. 纳武利尤单抗单药治疗 vs. 化疗联合靶向治疗在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌一线治疗中的应用。结果显示，双免联合治疗对比化疗组的24个月无进展生存（PFS）率分别为72%和14%，取得了非常优秀的PFS获益。
那么，在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌一线治疗中，单免与双免究竟该如何抉择？在即将召开的2025 ASCO GI会议中，CheckMate 8HW即将公布关注度更高的双免联合治疗对比单免治疗的数据，相信该数据的公布将会为这一争议提供更为明确的答案。
Q2：对于占比更高的pMMR/MSS型转移性结直肠癌患者，双抗以及多药联合治疗策略展示出了极富价值的临床前景，可否请您点评一下该领域的突破与未来探索？袁瑛教授
对于pMMR/MSS型转移性结直肠癌，免疫单药治疗难以奏效已成为共识，多项研究正在探索免疫联合化疗和抗血管生成药物等靶向治疗的策略。其中，我们中心主导的BBCAPX 研究针对KRAS/NRAS突变型MSS转移性结直肠癌，探索了CAPEOX化疗联合信迪利单抗和贝伐珠单抗在一线治疗中的应用。从该研究的II期结果来看，这一策略的疗效令人惊艳。III期试验阶段的入组目标是462例患者，目前已经完成了四分之三的患者入组，预计在2025年可以全部完成入组。此外，徐瑞华教授团队开展的斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和CAPEOX化疗治疗MSS结直肠癌的III期研究也已接近尾声，期待研究数据的进一步披露。
总而言之，小样本研究已经证实了免疫治疗联合传统化疗和靶向治疗在pMMR/MSS型转移性结直肠癌中的良好前景，相信在未来的2至3年内，国内及国际领域大型III期临床试验的结果公布将进一步奠定上述策略的临床应用基础，为患者带来更多的福音。
Q3：转移性结直肠癌的治疗正趋于精准化，层出不穷的新治疗策略显著改变了过去以化疗为基础的治疗格局。对于创新治疗方案的探索，您的团队一直走在学界前列，可否请您介绍一下目前您团队的探索现状与未来探索方向？袁瑛教授
随着分子检测技术的不断提升，我们能够将患者更加精确地分成不同的亚型，并使相应亚型的患者接受针对性的靶向治疗。以结直肠癌为例，临床中已常态化检测患者的dMMR/MSI状态，以筛选适合免疫治疗的患者群。此外，KRAS/NRAS/BRAF突变、HER2扩增和NTRK融合也已有相应的靶向药物进行治疗，因此相关检测也正逐步普及。
举个例子，在过去3到5年间，KRAS G12C突变已成为实体瘤，特别是非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中备受关注的靶点。尽管结直肠癌中G12C突变的发生率并不高，仅约为5%，但两种国外原研药物——Sotorasib和Adagrasib已经在该领域进行了大量的探索。例如，CodeBreaK 300研究提示，KRAS G12C突变型难治性结直肠癌患者应用G12C抑制剂联合EGFR单抗的疗效显著优于标准治疗，该研究成果发表于国际顶刊，受到了广泛认可。
在我国，KRAS G12C靶向治疗的研究也非常活跃。我们中心牵头了一项针对国产KRAS G12C靶向药物氟泽雷塞进行的临床试验，并在今年的ASCO会议上汇报了研究的初步结果。数据显示，氟泽雷塞单药治疗的确认客观缓解率（cORR）可达44.6%，相较于国外同类产品单药约10%~20%的有效率，该方案在数值上表现更佳。这一成绩与氟泽雷塞的结构优化密不可分，其在控制区增加一个关环结构，使得药物的稳定性更好、水溶性更高、穿透力更强，相信其与抗EGFR单抗联合将展现更佳疗效。
关于BRAF和HER2等其他靶点，目前国际上正在进行多项多中心的III期临床研究。例如，针对BRAF V600突变的晚期一线患者，探索BRAF抑制剂联合西妥昔单抗±两药化疗的BREAKWATER研究已经完成全球入组，其中我们中心贡献了近30例患者。该研究会在即将召开的ASCO GI会议上首次报告结果，值得期待。对于HER2阳性患者，国际、多中心、开放标签、III期MOUNTAINEER-03研究也在进行中，我们中心亦参与其中，未来将会有相关报告。
综合现有进展及未来发展趋势，对于结直肠癌患者，分子检测应当在确诊后优先执行。根据检测结果，我们可以将患者分为BRAF突变、HER2扩增、KRAS G12C突变或其他基因异常等不同的亚群，以提供针对性的、个性化的治疗方案。
撰写：Babel
审核：袁瑛 教授
排版：Babel
执行：Faline
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
来源：医脉通肿瘤科
