摘要：来源 | 同写意中国的仿制药能不能替代进口原研药，已经成为一个全社会讨论的话题。的确，该给父母吃进口的降压药还是国产的，该给孩子吃辉瑞的希舒美还是国产的阿奇霉素，关系到家人的生命健康，谁不认真选择呢？
来源 | 同写意中国的仿制药能不能替代进口原研药，已经成为一个全社会讨论的话题。的确，该给父母吃进口的降压药还是国产的，该给孩子吃辉瑞的希舒美还是国产的阿奇霉素，关系到家人的生命健康，谁不认真选择呢？
从1984年到现在，美国的仿制药使用（仿制药替代）已经40个年头，作为世界最大、监管最严的仿制药市场，美国一定发生过，发生着我们今天发生（看到）的事情和问题。尽管如此，美国仿制药处方占比已经高达90%， 其中大部分并不是美国制造，大约42%是印度仿制药。
什么是仿制药？2008年，强生制药公司和 Apotex就仿制药打官司，法官问FDA的官员，究竟什么是“仿制药”？FDA官员答道：“The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalent or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug action when administrated at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study”.够绕口的！“在设计合理的实验中、在相似的条件下、以相同的摩尔剂量给药，在作用部位物质可测的情况下，药学等同体或药学替代物中活性成分或活性体在分布速率和分布程度上没有明显差异。”（就是说：如果设计合理，两个比较对象的释药速率和释药程度没有明显差别时，即为ANDA= NDA！）To use the language of the Federal Circuit, “generic drug companies are not required to conduct their own independent clinical trials to prove safety and efficacy, but can instead rely on the research of the pioneer pharmaceutical companies.”法官的理解更为直白：“就是说仿制药公司自己不需要做临床试验证实药物安全、有效；直接用原创药公司的研究结果就可以了。”为什么要做仿制药？就是为了替代原研药！原研药太贵了。于是药企在原研创新药专利过期后去仿制它，由于免除了动物实验和I/II/III期临床试验，通过简化的BE试验就可以申请上市，对于药厂仿制药的开发成本相对于原研一个新药花费少得多，生产的厂家多了，病人使用仿制品代替原研产品，这个药的价格就降下来了，甚至是90%以上的降价，这就是所谓专利悬崖。这样就逼着原研药厂开发新的创新药，这套制度设计形成了一个良性循环。检验合格就是好的仿制药吗？20世纪50年代，生理学和药理学的发展向人们揭示了药物在体内的变化过程。沿用了几个世纪的“药典”不灵了。药典只能告诉你，你手里的东西在物理和化学性质上是不是你想要的那个东西，并不能说明药物在体内的作用，更没办法区别药物与药物在治疗上的差异。1960年之后，美国不断有医生和药师抱怨，药典的标准方法越来越无法辨别药物之间的差异了。人们已经认识到“药典标准下的相同药物，在物理和化学性质之外，还存在着很大的不相同。”1963年，美国药典委员会主席Miller感叹，“对于难溶药物，药典基本无法区分它们的差别了。”加拿大渥太华食品和药品实验室的Campbell和Chapman对市场上符合药典标准的核黄素进行了体内吸收的测试，有的产品吸收度为80%，有的产品则只有14%。1974年FDA成立了“药物专集办公室”（Office of Drug Monograph），专门编辑药物配方和制剂小册子，并要求通用名药制造商根据这个集子制备通用名药。FDA认为，同样活性（化学）成分，只要保持配方和制剂过程相同，药物效果就应该相同。专辑发出后，FDA不断收到制药商的报告，说根据“药物专集”制造出的药品总是在生物利用度上出问题，即便是品牌药，批与批之间，也可能出现很大差别。要知道，在2015年国家开始仿制药一致性评价前，我国对仿制药的定义是“已有国家标准药品”，之前做仿制药就是仿标准。而且当时的标准要求不高，特别是对药品杂质和溶出的要求过于宽泛。如果拿今天我国对仿制药的审评标准来看，当时的国家标准是比较粗糙的。但是很多的仿制药已经在临床上使用了很多年，应用人群也很广。如果说因为这些仿制药已经用了5年10年甚至更久，我们就该理所当然地认为它的质量和疗效就都是值得信任的，似乎不能服众。否则就不存在国家药监局后来全面推行仿制药一致性评价的必要了。只要原料药的含量和质量达标，就基本不会存在药效问题？在国家医保局近日召开医药集中带量采购座谈会上，北京医院药学部主任药师胡欣表示，有些药物主要依靠其有效成分发挥药效，对制剂的要求并不高；只要原料药的含量和质量达标，就基本不会存在药效问题。这意味着有的药吃原料药就可以保障疗效。对吗？对！对于水溶性好、渗透性好的药物，生物等效的风险并不高。因此，这一类药物只要原料药的含量等质量指标达标，确实就基本不会存在药效问题。然而问题在于，水溶性不好的药物占比很大很大。用大数据模型Kimi简单做了个检索。结果是，“根据搜索结果，BCS分类II类和IV类药物的占比情况如下：1.在新化学实体（NCE）中，BCS分类II类和IV类药物的占比分别为70%和20%，合计占比为90%。2.在上市药物（US Top 200 products）中，BCS分类II类和IV类药物的合计占比为40%。”所谓BCS分类II类和IV类药物都是指水溶性不好的药物。在一致性评价过程中，很多药在4条溶出曲线都重合的情况下做了n次生物等效性试验都没有通过，而生物等效性试验又是金标准，一些难溶性药物的缓控释制剂更是很难与原研做到一致，可以说这些药物过评真是个技术活。
BE试验成了评价仿制药疗效的金标准我们在一致性评价初期曾借鉴日本的模式，官方要求4条溶出曲线对比的方法进行一致性评价。2015年9月同写意第40期活动在苏州举办，会上关于究竟是溶出还是BE试验更科学的争论异常激烈。不久，国家药监总局就转变思路，全面借鉴美国FDA的做法采用BE试验的方法作为金标准。生物等效性试验是怎么来了呢？1960年，普强制药（Upjohn）资助密芝根大学的药理学教授John Wagner研究药物的体内吸收，分布，代谢，以便找出品牌药与其他药物的区别。Wagner给饥饿的狗服用填充造影剂的肠衣胶囊，然后让狗静卧在X光机下，观察造影剂在狗体内的运转过程。Wagner很快得出结论：化学结构尽管很重要，但它只是药物在体内起作用的因素之一，不是全部。Wagner的实验引起轰动，一方面他找出了药物品牌之间的不同，同时暴露了品牌药自身批与批之间，片与片之间的差别，有时侯品牌药自身的差别还大于品牌之间的差别。美国药典委员会和FDA都意识到，既然制剂生物学（Biopharmaceuticals）的方法可以找出相同药物之间的不同，那么，把不同变成相似就可以形成标准。此后生物等效性试验一直被当做仿制药疗效评价的金标准。规定一个仿制药只要其生物利用度（BE）达到原研药的80%-125%就是疗效合格的仿制药。疗效是个科学问题，但确定是否可以替代是个监管问题。而BE试验恰恰是：科学发现了相同中的不同，政治又把不同变为了相同。换句话说，就是通过法律，标准，规则，或指标，把不同局限在一定范围内，由此制定两者之间的相似度，并且把它变为标准。80%-125%的范围限定是否科学？用生物等效BE评价药物，是在制剂生物学biopharmaceutical出现之后。在讨论Hatch- Waxman法案时，人们翻出了FDA为美国海军采购替代药物降低费用的老账，那时FDA内部掌握的标准大概是75%-125%。仿制药认为太高了，50%-150%就可以了；专利药不干，替代原创药，至少要达到90%-110%。仿制药拿出数据，说你专利药批与批之间也做不到90%-110%，为此吵得不可开交。在法案就要投票的前夜，Hatch（代表专利药）议员把Waxman（代表仿制药）叫到自己办公室，就专利期补偿、专利挑战补偿，BE设定范围等进行了最后的讨价还价、于是，妥协的结果就是80%-125%。FDA在1987年和1997年开展了两次大规模仿制药测试，涉及351个生物等效性实验。这一测试一直持续到2009年，FDA不但测试仿制药，也对品牌药自身的生物等效性进行了检测（批与批之间）。截止的2009年3月，FDA总共批准了仿制药（ANDA）10,372个，治疗相等的10,216个，不相等的156个，其他89个属于特殊情况。从生物等效性来看，仿制药的质量还是可靠的。但是，还是有人认为FDA的80%-125%的限定太宽，要求收窄仿制药生物等效的指标。2010年4月13-14日，FDA和美国制药科学及临床药理学协会（CPS-CP）一起讨论有没有必要将BE范围从80%-125%缩窄到90%-110%。FDA向CPS-CP专家通报了从1996年到2007年共计2070个生物等效性数据。2070份BE报告中，只有6%超出了90%-110%的范围。FDA的结论是：在90%的可置信区间，仿制药与参比制剂的AUC平均差别不超过4.2%，Cmax的平均差别不超过3.5%。美国制药科学及临床药理学协会CPS-CP投票表决终，最终以12：2否决了修改BE标准的提议。BE范围80%-125%的标准得到确立。仿制究竟能不能比原研更好？我们经常听到有说中国的某个仿制药质量比原研还好。有的说杂质低，有的说不良反应少，等等。曾经，有位仿制药专家在同写意的会议上讲到，对于仿制药，最难的不是做的和原研药一样好，而是如何做到和原研药一样差。仿制药究竟能不能做的比原研还好？曾长期在礼来制药工作的尹放东博士对此这样回答：“好与差”是指药品安全和疗效。质量不包括安全和疗效；性能包括安全性和有效性。仿制药与原研药相比，好与差必须根据临床数据和标准来衡量。BE数据和标准最多只能证明仿制药与原研药一致（要好一样好，要差一样差）。质量（药学）数据和标准，如果不能与临床表现（疗效、安全）相关联，则不能被用来评价药品的好与差。曾任以色列梯瓦制药副总裁多年的童伟勤博士对这个问题的回答是：既然是仿制药，仿制药与原研药应该要好一样好，要差一样差，所以好与差的定义很明确：是否可以通过FDA所定的标准，得到FDA批准为仿制药AB评级。在这个前提下，如果仿制药稳定性更好或生产工艺更完善，当然没问题，但是，只要是FDA仿制药标准批准的仿制药并不能说比原研更好，所以，如果说仿制药要想比原研药更好，那么更好的定义就是好到通不过FDA仿制药的标准，那么可能要按505(b)(2)申报获批。举个例子：原研药有40% 食物影响，仿制的如果没有，BE的标准就通不过。从某种角度看，你也许可以说你做得更好，但BE过不了，不能批。所以，更好就通不过仿制药标准，例如生物利用度更高或者食物影响不一样。那么可以考虑按505(b)(2)申请，在决定申请505(b)(2)以前，应该想清楚以后怎么卖，市场有多大，有市场后能维持多久。在美国，505(b)(2)的绝大部分产品不是AB评级，必须自己开辟市场。仿制药替代都是成功的吗？毫无疑问，绝大部分都是成功的，否则美国仿制药处方占比怎么会高达90%呢？但也有例外，举两个例子。TEVA制药的安非他酮案安非他酮是畅销抗抑郁药，它是一种缓释制剂。早年TEVA制药上市了安非他酮仿制药Budeprion XL。Joe Graedon是一名药理学家，兼做“人民药房”广播节目的共同主持人。有听众向他抱怨说服用了TEVA的Budeprion XL常常会感到头晕、恶心，甚至想自杀。
2008年，Graedon找了一家实验室对TEVA的 300mg Budeprion XL进行检测。结果令人吃惊，服用Budeprion XL后2个小时，Budeprion XL的血药浓度居然是品牌药的4倍！后来发现，这是由于Budeprion XL与原研药的释药机理不同造成的。FDA在审理ANDA时，只是根据申请人提交的实验数据审批，FDA自己并不做检测。Graedon要求FDA公布更多的仿制药药理实验数据。FDA以这些数据属于申请人的商业秘密而拒绝。在长达5年的时间里，FDA多次驳回了Graedon和其他人有关安非他酮仿制药与原研药存在差别的诉求。Graedon通过患者权益组织向药物监管机构施压，FDA公布了检测结果：TEVA的Budeprion XL血药浓度与原研药有很大差距，并且不符合ANDA的标准。2012年10月，FDA宣布，Budeprion XL与原研药“生物不等效”，撤销已经批准的ANDA，要求Budeprion XL退市。同时FDA对其他安非他酮仿制药进行检测。美国仿制药协会的代表Gordon Johnston辩解说：“Budeprion XL属于个例，FDA的标准能够保证品牌药和仿制药之间的相似性。更何况，原研药也有被FDA撤回的情况。”兰索拉唑口崩缓释片2011年，有患者报告使用了Teva的兰索拉唑口崩缓释片后，导致鼻饲管和口腔注射器堵塞，以至于患者不得不清洗管道或更换。FDA进行处方分析发现：仿制药的辅料（包括不溶性辅料）比RLD多30%，仿制药和RLD最外层包衣不同，这可能会影响其与管材的相互作用。仿制药的崩解速度慢于RLD，且颗粒大于RLD，导致仿制药颗粒贴在鼻饲管内壁从而造成堵塞。随后Teva自愿将该产品撤出市场。FDA也建议，对于通过口服注射器或饲管服药的患者，不要分发或使用该产品。随后更新了相关鼻饲管给药指导原则。仿制药和原研药是一样的吗？所谓“仿制药”，是Similar，不是Same。无论是药学等效、生物等效、临床等效，重在“神似”。无论对仿制者，还是对批准者，“神似”既是一种挑战，也是一种考量。Hatch- Waxman法案通过后11年，Hatch后悔的回忆道，我认为我们当时通过的标准，就是要求仿制药与原研药一摸一样！的确，情况很复杂，相似不相似，替代还是不能替代，涉及到很多科学，政治，经济和伦理的问题。例如，有些原研药的制剂技术和配方申请了专利保护，即使仿制药采用“逆向工程”找出了制剂“诀窍”（实属走运！），或许，为了回避专利，也不得不改变配方或制剂。这种改变引起的体内差异，有时候是FDA制定的BE标准AUC和Cmax无法测得的。相同，不相同？哪个说得清楚！近日孟八一对写意君说，在美国仿制药是公众健康与商业利益的博弈交叉地，40年的博弈，即没有英雄也没有恶棍，有的只是交易。这是我们不得不面对的结果。从另一个角度说，仿制药与参照药没有绝对的相同与不同，它们之间的差异，其实，就是市场和监管的接受程度！同意药物替代，完全是个政治决定现在经常使用FDA的“橙皮书”的来历极具戏剧性。FDA最早有一本公开的，记载有问题的仿制药替代“问题的药物名单”或者“仿制药替代负面清单”（the list of bioproblem drugs），其封面是蓝色，故称“蓝皮书”。上世纪60年代末，纽约的专栏作家Haddad，在竞选纽约布鲁克林区长失败后，转身投入纽约州通用名药替代立法的工作。FDA的通用名药局长Martin Seife向Haddad透露：为降低费用，美国军方一直在采购通用名药，用以替代原创药，并且FDA为军方制作了“正面药物名单”（Positive Formulary List）。Seife将部分名单交给了Haddad。在纽约州的听证会上，Haddad 要FDA交出这份名单，FDA否认，说只有“蓝皮书”的负面清单，没有正面清单。Haddad亮出了证据，并指出FDA存放这些名单的办公大楼的具体位置。在这种情况下，纽约州通过了Haddad小组制定的包含了大约800个药物的“纽约药物替代一览表”，这就是著名的纽约“绿皮书”。在国会听证时，FDA承认了纽约“绿皮书”的合法性，麻烦接踵而来，美国各个州开始制作自己的“绿皮书”，要求FDA鉴定，认可。于是，FDA向国会提出很快出版《上市药物治疗等效性评价》，以统一全国的药物替代标准，这本书的封面为橙色，故称之为“橙皮书”。时任FDA局长肯尼迪在国会听证时说：“同意药物替代……完全是个政治决定……”。FDA通过监管ANDA的药学等效和生物等效，进而评价ANDA相对于参照制剂RLD的“治疗相等”（Therapeutic Equivalence）。治疗相等并不等于“治疗替代”（Therapeutic Substitution）。美国各州对治疗替代有各自的解释和标准。所以，有人说：治疗相等是科学问题，治疗替代是政策问题，或者说是个监管问题。一致性还是一次性评价？据国家医保局官网消息，2024年12月26日，国家医保局召开医药集中带量采购座谈会。与会药学专家表示，“我国实行的一致性评价技术要求将仿制药与原研药对照开展药学评价、生物利用度评价等，是国际公认的最佳标准之一。中国是原料药大国，具有国际一流的质控水平，如阿奇霉素、万古霉素等的杂质控制水平处于全球前列。”的确，2015年仿制药一致性评价开展以来，国家药监局对一致性评价产品注册全面遵循FDA制定的ANDA（仿制药）标准，在杂质控制方面我们更是执行了最严格的标准。也正是因为遵循最严格的标准和期待上市后与原研一样的高价格，在一致性评价时药企纷纷选择进口的辅料、包材和生产设备。对一个过评的仿制药，通常的抽检是针对质量部分（包括了主成分的含量、杂质和溶出等项），而对应疗效的BE试验由于采用人体实验，花费数百万元以上，还需要一个月甚至更长的时间，不般不做抽检项。这样保障上市后的产品质量和疗效与注册时一致就更多地要靠严格的GMP管理，目前药品生产环节的管理在省局。在不断降低仿制药生产成本的大环境下，一些仿制药企业必然要将原来过评时采用的高价格的原料、辅料、包材改用价格低的，这就是过评产品的上市后的变更。现行《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》于2021年由CDE发布。原则规定：“如不改变辅料种类仅变更供应商的，需提交相应研究资料及供应商审计结果，向省级药品监督管理部门备案。对于一些微小变更，如普通口服固体制剂中变更辅料的供应商，但是辅料的技术等级不变且辅料的质量不降低，企业可通过年度报告的形式告知监管机构。”向省局备案和告知，这一简易的管理流程使得辅料供应商的变更较为容易和普遍。这种变更是否会影响过评产品的疗效需要关注。一致性评价期间，上海药检所的谢沐风老师反复呼吁应该用4条溶出曲线作为疗效评价的标准，以便于过评产品的上市后监管。但是这一做法与美国FDA生物等效性试验的金标准原则不一致而未被采纳。事实上，在一致性评价过程中，许多产品4条溶出曲线重合但BE就是不通过的情况很多，而最终的判定标准只能是BE。无论溶出曲线是否一致，BE落在原研产品的80%-125%才算成功。综上，对于通用名的仿制药，质量是一直被检测和监管的，而对应疗效的BE试验确实是一次性的。对此中国和美国的做法一样。以“仿养创”行得通吗？在药品集采之前，医药界普遍把以“仿养创”作为企业发展战略，我们来看看美国的情况。2018年，仿制药的处方占有率接近90%，而仿制药费用仅为处方药费用的20%。这一方面说明了美国仿制药替代的成功，但这一切，又把仿制药带到了产业的尽头。据文献报道，2017年美国仿制药的平均利润不足5%，很难想象，一个利润不到5%的制药行业，还会维持下去吗？即便如此，美国的政治家还是对90%的替代，5%的利润不满意，扭住仿制药不松手，迫使FDA加快ANDA审批，强迫仿制药商降价格。2012年美国通过仿制药收费法GDUFA，很多小仿制药商不堪重负，退出美国市场。从2017年开始，仿制药巨头也不堪降价压力，纷纷转型，从美国市场退出。边际利润的收窄，使仿制药越来越依靠海外API和制剂，很多商家逐渐将仿制药生产转移到海外。不仅国外没有“以仿养创”的成功案例，第十批集采后，大家纷纷质疑中标产品能否hold住成本，在此情况下没有人再提“以仿养创”了。一些行业分析人士认为当下中国药企的出路就是出海和创新。当大家普遍认为中国的仿制药市场越来越像美国的时候，会有人预测今后中国的创新药市场也像美国吗？1月17日，国家医保局价格招采司司长丁一磊透露，“2018年以来国家组织的带量采购累计节省医保基金4400亿左右，其中用于谈判药使用超3600亿元，也就是‘老药’集采省下来的钱80%用于创新药，充分发挥了减负担、腾空间、促改革的动能转换作用，符合新质生产力的发展要求。”3600亿元人民币大约相当于500亿美元，这是6年累计的费用，平均到每年的话会有多少呢？据分析，30亿元销售峰值真是一个新药国内销售额的天花板。2015年以来上市的国产1类创新药，仅有5个捅破这层天花板。国家基本医保遵循量入为出和保基本的原则，能够养创新药的空间是非常有限的，对迅猛发展的中国创新药来讲一方面靠出海，一方面可以寄希望于商业保险的快速推进。如果没有中国的创新药，用美国的原研专利药价格我们无法承受。等人家专利到期我们再仿制，那我们中国人的用药又要回到比国外晚很多年的局面了，这个也让百姓难以接受。结语在来之不易的一致性评价后，中国的仿制药水平整体有了质的提升，我们有理由相信过评仿制药的质量和疗效，希望管理部门多给中国仿制药稳定生产和持续保证质量与疗效的政策空间。仿制药能不能完全替代原研药，我们需要更多有说服力的数据面对病人和医生对某些品种的疑虑，希望社会各方都多一些耐心。曾经老百姓也一度不相信国产电器，但是如今这种情况没有了。会造仿制药、会用仿制药、会管仿制药、会采仿制药，我们经历的时间还短，暴露的问题还少，都还在过程中，很多事难以一蹴而就，重要的是社会各界都要实事求是，只有敢于面对问题，设法去解决问题，才能保住一致性评价的巨大成果，才对得起业界为一致性评价做的巨大努力和投入，最终让老百姓吃上疗效好而又便宜的药。*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
来源：医学界
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