摘要：肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因。由于其复发率高，且缺乏有效的控制药物，5年生存率仅为10%左右。近年来，免疫疗法在治疗实体瘤方面取得了重大突破。各种免疫疗法，如免疫检查点抑制剂（ICIs），包括联合疗法，已在临床应用和研究中显示出良好的治疗效果

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背景

免疫疗法通过调节机体的先天性免疫系统和适应性免疫系统来控制癌症，同时监测和防止免疫逃避，防止癌症复发和转移。自2018年证实有效清除免疫检查点制动器可清除肿瘤细胞以来，ICIs得到了快速发展和应用。最早用于HCC治疗的ICIs是程序性细胞死亡受体-1（PD-1）单抗，随后是程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂，与化疗和靶向药物相比，免疫疗法的副作用较轻。因此，涉及免疫抑制剂、靶向药物和局部治疗的联合策略已迅速进入临床试验阶段，成为极具前景的HCC治疗方法。除ICIs外，ACTs、肿瘤疫苗、OVs和细胞因子疗法也已进入HCC的临床治疗。

肝癌免疫治疗机制

免疫系统在肿瘤的发展中起着至关重要的作用，先天免疫系统和适应性免疫系统之间的相互作用使肿瘤的有效免疫监测成为可能。在以免疫抑制为特征的肿瘤微环境（TME）中，抗原识别受损，导致机体免疫反应失调，导致肿瘤免疫逃避。免疫抑制性TME的出现可能是由于抑制淋巴细胞信号的免疫检查点配体和受体的上调、具有免疫抑制活性的细胞的积累、对免疫细胞有害的代谢物的存在、耐受性酶水平的增加和免疫介导的吞噬作用的减少等因素造成的。任何通过克服这些障碍来有效杀死肿瘤细胞的尝试，都是有希望的免疫治疗的途径。

免疫检查点包括效应淋巴细胞表达的共抑制受体分子，防止这些淋巴细胞过度活化。HCC利用这一生理机制，通过在肿瘤细胞或基质细胞中表达相应的配体来逃避抗肿瘤免疫应答共抑制受体包括CTLA-4、PD-1、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）和淋巴细胞活化基因3（LAG-3）。CTLA-4通常在活化的T细胞表面高度表达。它的功能是作为一种共刺激分子，下调T细胞的活性，从而抑制人体的抗肿瘤免疫反应。靶向免疫检查点的单克隆抗体可以阻断检查点蛋白与其配体之间的相互作用，从而防止T细胞失活（图1）。ICIs有效地消除了各种癌症的肿瘤细胞，彻底改变了癌症治疗。

图1 HCC免疫治疗机制

临床免疫治疗策略-ICIs

目前临床上应用较成熟的ICIs是PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。近年来，TIM-3、LAG-3等新的免疫检查点不断被发现，针对这些免疫检查点开发的ICIs也具有抗肿瘤潜力。

PD-1抑制剂

纳武利尤单抗于2017年获批用于晚期HCC的免疫治疗。研究显示，晚期HCC患者的客观缓解率（ORR）为15%-20%。将纳武利尤单抗与抗血管生成药物联合使用可增强抗肿瘤效果。与单独使用仑伐替尼相比，仑伐替尼联合纳武利尤单抗能明显改善ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，美国食品和药物管理局（FDA）批准将帕博利珠单抗用于晚期HCC的二线治疗。国家药品监督管理局（NMPA）批准的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗对HCC患者的治疗效果显著，ORR为14.7%，中位OS为14.2个月。替雷利珠单抗对HCC患者有益，在一项III期试验中，它的中位OS（15.9个月）比索拉非尼（14.1个月）更长，且不良反应较少。

PD-L1抑制剂

阿替利珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体。IMbrave150研究表明，索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）治疗显著延长了患者的PFS（6.8个月 vs. 4.3个月）和1年OS率（67.2% vs. 54.6%）。除晚期HCC患者外，一些正在进行的研究也在评估T+A治疗方案对早期HCC患者的抗肿瘤效果。

其他PD-L1抑制剂，如度伐利尤单抗和Avelumab，也在不断探索和评估HCC治疗方案。

CTLA-4抑制剂

CTLA-4也是一种免疫检查点，主要在Treg和活化T细胞上表达。Treg细胞上的CTLA-4直接向效应T细胞传递免疫抑制信号，发挥免疫抑制作用。另一方面，活化T细胞上的CTLA-4可与肿瘤细胞表面的CD80/CD86结合，传递免疫抑制信号，导致T细胞免疫功能受损。CTLA-4抑制剂能与Treg细胞和活化T细胞上的CTLA-4竞争性结合，阻断随后的免疫抑制效应，从而显示出抗肿瘤活性。目前研究最多的CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗和tremelimumab。

其他ICI

新的免疫检查点如TIM-3和LAG-3已被发现为癌症治疗的靶点。TIM-3抑制肿瘤组织中效应T细胞的功能。阻断TIM-3的表达可以增强免疫细胞的增殖和功能，特别是当与针对不同免疫检查点的双重免疫疗法结合使用时。Relatlimab是首个LAG-3抑制剂，一项评估其治疗HCC患者的安全性和有效性的临床试验正在进行中。

双免联合治疗

ICIs改善了抗肿瘤治疗的疗效，但单一治疗可导致肿瘤耐药，降低疗效。不少ICI联合治疗方案正在不断评估或探索中。

除了上述ICI联合治疗策略外，评估LAG-3抑制剂relatlimab联合纳武利尤单抗治疗晚期HCC患者或可切除HCC患者围手术期治疗疗效的临床试验目前正在进行中。

“活”免疫治疗策略-ACT

ACT是指在体外扩增“活”免疫细胞，包括未经基因修饰和基因修饰的免疫细胞，并将其重新输入患者体内以消灭癌细胞。转基因免疫细胞包括T细胞受体工程T细胞（TCR-T）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和CAR-NK细胞。由于T细胞容易获得，而且能在体外大量扩增，目前的研究重点是基因修饰和工程T细胞。这些细胞疗效已显示出治疗HCC的前景。

T细胞免疫疗法

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是从肿瘤组织中分离出来的自然浸润淋巴细胞。它们由异质性免疫细胞群组成，主要由效应T细胞和其他免疫细胞（如NK细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞）组成。研究表明，在HCC患者中，TIL主要由CD8+T淋巴细胞组成。TIL浸润比例高的患者手术切除后复发率较低，存活率较高，表明在HCC组织中浸润的TIL具有重要的抗肿瘤作用。目前，尚无与TIL治疗HCC的临床随机对照研究，可能是由于肝脏中淋巴细胞含量低，使得TIL的分离和扩增具有挑战性，耗时且效率低。因此，优化TIL制剂和提高疗效可能是HCC患者TIL治疗的方向。

TCR-T细胞疗法包括识别能够识别肿瘤相关抗药（TAAs）的特定TCR序列，然后利用基因工程将这些序列导入T细胞。因此，TCR-T细胞疗法的一个关键方面是识别特定的肿瘤靶抗原。目前，TCR-T细胞治疗HCC的主要靶抗原包括AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）和乙肝表面抗原（HBsAg）。自体AFP特异性TCR-T细胞疗法治疗HCC的临床试验正在进行中。针对乙型肝炎（HBV）/丙型肝炎（HCV）相关HCC的肝炎病毒的TCR-T细胞疗法已初见成效。此外，针对AFP的自体TCR-T细胞疗法在HCC中也开展了多项临床试验。

CAR-T细胞疗法涉及基因工程，通过将抗体的抗原结合区与细胞内信号结构域相结合来制造CAR，然后将这种CAR植入T细胞表面，使其能够识别特定的TAAs并发挥抗肿瘤作用。针对肝癌相关肿瘤抗原如c-Met、自然杀伤细胞2族成员D配体(NKG2DL)、CD133和CD147的CAR-T细胞的临床试验正在进行中。

其他免疫治疗策略

肿瘤疫苗可增强机体对TAAs的免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用。与ICIs和ACT相比，肿瘤疫苗研究在癌症治疗领域起步较早。然而，由于肿瘤的免疫逃避和难以找到合适的肿瘤抗原等挑战，肿瘤疫苗在抗肿瘤治疗中的应用一直有限。在治疗HCC方面，研究最广泛的肿瘤疫苗是树突细胞（DC）和由TAA的氨基酸序列组成的肽疫苗。DC疫苗联合ICIs抗肿瘤治疗的效果更好，但需要进一步的临床研究来证实。此外，研究表明，GPC-3疫苗用于晚期HCC的安全性良好，并可激活HCC患者的肿瘤特异性免疫反应，改善预后。

Ov经基因修饰，可在肿瘤细胞内复制并导致细胞裂解，而不损伤正常细胞。将OV与ICIs或编码促炎细胞因子和T细胞协同刺激分子相结合，可增强OV的抗肿瘤功效。

不同免疫疗法策略的组合

由于肿瘤往往涉及多种免疫抑制途径和各种免疫细胞的损伤，因此联合使用各种免疫疗法比单一疗法具有更强的抗肿瘤效果。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已被FDA批准用于治疗索拉非尼治疗失败的HCC。这种双重免疫疗法较单一疗法更有利于晚期HCC患者，并在一定程度上解决了部分患者对PD-1/PD-L1的耐药性问题。

此外，目前正在探索包括ICIs和ACT在内的联合治疗，联合疗法可以增强免疫杀伤肿瘤细胞的作用。研究表明，靶向GPC-3的CAR-T对表达GPC-3的肿瘤细胞有杀伤作用，ACT联合PD-1抑制剂是可行的。研究还探索了不同ICIs与NK细胞疗法联合治疗各种实体瘤的疗效。因此有理由推测，一旦ACT与ICIs的联合疗法获得认可，多种联合免疫疗法策略将成为未来抗肿瘤治疗的发展方向。

总结

免疫疗法在治疗HCC方面大有可为，一些患者可获得完全或持久缓解。结合不同的方法已被证明更有效，但也存在自身免疫性疾病和不良反应的风险。这些问题会阻碍甚至中断抗肿瘤治疗，降低其治疗效果。因此，合理应用不同机制的免疫疗法是未来肝癌免疫治疗的关键。未来的肝癌免疫治疗将以抑制因子为靶点，重塑TME，确定特异性疗效标志物，并使用免疫检查点调节和细胞免疫治疗。

参考文献：

[1] Wang X, Lu J. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Chin Med J (Engl). 2024 Aug 5;137(15):1765-1776.

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

CN-151569，过期日期为2025-06-30

撰写：Arrival

审核：Robert

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来源：医脉通肝脏科