二甲双胍的心血管保护：新版糖尿病指南发布之后的新视角

摘要：《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称“新版指南”）于近期重磅发布。新版指南以降糖为核心，对糖尿病人群不同合并症状况进行细分，并给予相应治疗推荐，其中二甲双胍是贯穿糖尿病全程高血糖治疗的基础用药。本文通过新版指南的治疗人群分类和临床证据，邀请大连医科大

引言

《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称“新版指南”）于近期重磅发布。新版指南以降糖为核心，对糖尿病人群不同合并症状况进行细分，并给予相应治疗推荐，其中二甲双胍是贯穿糖尿病全程高血糖治疗的基础用药。本文通过新版指南的治疗人群分类和临床证据，邀请大连医科大学附属第一医院杜建玲教授梳理二甲双胍在2型糖尿病（T2DM）人群中的心血管获益。

基础治疗：二甲双胍在新诊断T2DM患者中的心血管保护

新版指南指出：“在无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高危风险、心力衰竭（HF）及慢性肾脏病（CKD）的情况下，二甲双胍可作为T2DM患者控制高血糖的单药治疗首选及联合治疗中的基础用药”[1]。

新版指南引用了糖尿病里程碑研究——英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）为期20年的随机对照试验（RCT）阶段的结果[2]：“二甲双胍能减少肥胖T2DM患者的心血管事件和死亡风险”。杜建玲教授介绍，UKPDS研究共纳入5102例新诊断T2DM患者，在合并超重/肥胖患者中，与常规治疗组相比，二甲双胍组心肌梗死风险下降39%（P=0.01），心血管事件复合终点风险下降30%（P=0.020），全因死亡风险降低36%（P=0.011），任何糖尿病相关临床终点风险降低32%（P=0.0023）；与磺脲类/胰岛素组相比，二甲双胍组全因死亡风险亦显著下降（P=0.021）[2]。UKPDS长达10年及24年的长期随访数据也进一步证实，二甲双胍对新诊断T2DM患者的心血管保护作用不会随着时间而减弱，能够持续终生[3]（图1）。

图1. UKPDS及随访研究：新诊断T2DM患者使用二甲双胍强化降糖，带来持续心血管保护

对此，杜建玲教授点评：“UKPDS是探索降糖药物对T2DM患者心血管结局影响的先驱和经典研究，首次证实二甲双胍显著降低全因死亡和心肌梗死风险，具有降糖外的遗留效应。这一独特发现激发了更多研究者深入挖掘二甲双胍的作用机制和降糖外获益。而去年《柳叶刀》发布的UKPDS长达44年的随访数据[3]，彰显出二甲双胍的心血管保护更是经过了时间的验证。可以说，UKPDS对糖尿病临床治疗策略有着不可替代的参考价值。”

力证不凡：二甲双胍在T2DM合并CVD患者中的心血管保护

新版指南还指出：“伴ASCVD或其高危风险、HF及CKD的患者，使用GLP-1RA和（或）SGLT2i治疗时，二甲双胍可作为联合治疗方案的降糖药物”[1]。

近年来，二甲双胍在T2DM合并CVD人群中的心血管保护证据不断发表。新版指南中提到SPREAD研究[4]（图2）：“在我国伴冠心病的T2DM患者中开展的针对二甲双胍与磺脲类药物对再发心血管事件影响的RCT结果显示，二甲双胍治疗与主要不良心血管事件（MACE）的风险显著下降相关”。杜建玲教授介绍，SPREAD研究是一项为期3年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入304例有冠心病病史的中国T2DM患者，随机分至二甲双胍组和格列吡嗪组，主要终点为复发性心血管事件复合终点，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、动脉血运重建、心血管死亡和全因死亡。结果显示，中位5年随访期间，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组复合心血管事件风险显著下降46%（校正HR=0.54，P=0.026，图2）。此外，HOME研究（胰岛素治疗且病程超过10年的T2DM患者）[5]、Digami2研究（T2DM合并急性心肌梗死患者）[6]、REACH研究（T2DM合并动脉粥样硬化患者）[7]等诸多临床研究也证实了二甲双胍在合并CVD的T2DM患者中的心血管保护作用。

图2. SPREAD研究：二甲双胍降低中国T2DM合并冠心病患者心血管事件复合终点风险46%

新版指南还提到：“二联治疗一般是在单药治疗的基础上加用一种其他类别的降糖药，通常是二甲双胍（除非以二甲双胍起始或有二甲双胍禁忌证）”[1]。这在新型降糖药CVOT研究[8-19]中也得以充分体现，二甲双胍作为背景治疗占比超过70%，是基础的联合降糖治疗药物（图3）。

图3. 二甲双胍是新型降糖药CVOT研究的基础联合治疗药物

杜建玲教授点评：“SPREAD研究等证据的出现，进一步支持二甲双胍作为糖尿病治疗的基础药物。随着糖尿病病程不断进展，已合并心血管并发症的T2DM患者，如无禁忌或不耐受，首先考虑联合二甲双胍治疗，促进降糖达标与心血管双重保护，改善糖尿病患者的结局。”

层出不穷：二甲双胍在合并HF或CKD的T2DM患者中或可带来结局改善

越来越多的临床证据显示，二甲双胍可改善T2DM合并HF或CKD患者的临床结局。杜建玲教授介绍，一项Meta分析纳入4项研究共22 469例T2DM合并HF患者[45%为射血分数保留的HF（HFpEF）]，结果表明二甲双胍可使总体人群死亡率降低18%（HR=0.82，P50%的HFpEF患者生存获益更为显著（P=0.003）[20]。在合并CKD的糖尿病患者中，一项中国香港真实世界研究显示，二甲双胍与终末期肾病（ESRD）风险降低相关，且在不同肾功能患者中均保持一致[21]。另一项回顾性队列研究显示，二甲双胍在合并肾脏疾病的糖尿病患者中与较低的全因死亡和ESRD进展风险相关[22]。

结语

不断新增的证据有力推动了国内外糖尿病指南的持续更新。二甲双胍作为经典降糖药，积累了60多年临床应用经验，被证实在不同糖尿病人群中具有良好的降糖疗效和安全性，以及包括CVD在内的多种临床结局的改善。随着时间推移，二甲双胍不仅治疗地位稳固，而且不断有新的研究发现为其增添新的活力。T2DM治疗策略始终以循证为基，期待未来二甲双胍积累更多的临床证据，为糖尿病患者提供更多、更全面的保护。

参考文献

1. 中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版). 中华糖尿病杂志. 2024, 网络预发表. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 854-865.

3. Adler AI, et al. Lancet. 2024; 404(10448): 145-155.

4. Hong J, et al. Diabetes Care. 2013; 36(5): 1304-1311.

5. Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.

6. Mellbin LG, et al. Diabetologia. 2011; 54(6): 1308-1317.

7. Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010; 170(21): 1892-1899.

8. Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2117-2128.

9. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657.

10. Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2019; 380(19): 1881-1882.

11. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2020; 383(15): 1425-1435.