摘要：近期《柳叶刀》发布的最新“全球糖尿病地图”显示，糖尿病疾病负担持续加剧中，全球成人糖尿病患者超8.28亿，我国糖尿病患者人数约1.48亿[1]。2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型（占比90%以上），且病理生理机制复杂，为满足临床上巨大的治疗需求，降糖药
近期《柳叶刀》发布的最新“全球糖尿病地图”显示，糖尿病疾病负担持续加剧中，全球成人糖尿病患者超8.28亿，我国糖尿病患者人数约1.48亿[1]。2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型（占比90%以上），且病理生理机制复杂，为满足临床上巨大的治疗需求，降糖药物研发持续探索，致力于开发兼顾疗效、安全性和简便性的创新药物，为糖尿患者带来临床获益。本刊特邀北京大学人民医院纪立农教授，以全球首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂IcoSema为例，从糖尿病发病机制、患者需求、监管政策支持等多维度出发，详细解析创新性降糖药物的研发思路及进展。
一、多维考量：降糖药物研发应以临床价值为导向、以患者需求为核心
T2DM已成为席卷全球的最常见慢性疾病之一，研发创新降糖药的本质是解决未被满足的临床需求，应秉承以临床价值为导向、以患者需求为核心的研发理念，具体可从疾病、患者、监管等多维度进行综合考量。
疾病维度
T2DM涉及多重病理生理缺陷，联合治疗策略重要性凸显
T2DM是一种复杂的慢性进行性疾病，目前已知涉及病理生理机制达13种之多[2]，随着病程进展，单一药物治疗通常难以维持良好的血糖控制。联合使用不同作用机制的药物可覆盖多种病理生理异常，更好地实现并维持血糖控制目标[3]。
国内外糖尿病指南一致强调联合治疗策略的重要性，其中，基础胰岛素+GLP-1RA联合治疗机制互补、增效减副，受到多部指南及共识的推荐。
2025美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》[4]：成人T2DM患者起始治疗时即可考虑联合治疗，以缩短实现个体化治疗目标的时间（A级推荐）。对于胰岛素控制不佳的T2DM患者，与胰岛素强化治疗相比，胰岛素联合GLP-1RA治疗具有更强、更持久的降糖效果，同时体重获益、低血糖风险低2022美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会（ADA/EASD）《T2DM高血糖管理共识》[5]：基础胰岛素或GLP-1RA治疗血糖控制不佳的T2DM患者，转换为基础胰岛素/GLP-1RA固定比例联合制剂，相较单用基础胰岛素治疗，血糖水平显著改善，血糖达标率显著提高，且低血糖事件更少。
2024中华医学会糖尿病学分会（CDS）《中国糖尿病防治指南（2024版）》[6]：T2DM患者在生活方式和口服降糖药（OAD）联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，可以开始胰岛素或基础胰岛素/GLP‑1RA固定比例复方（FRC）制剂治疗（A级推荐）。在T2DM患者中，使用基础胰岛素与GLP‑1RA的FRC可以简化治疗方案，强效降糖并减少胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖风险等相关不良反应。
患者维度
降糖药物周制剂减少用药次数，有助于改善依从性
治疗方案的简便性和患者的依从性是降糖药物研发的重要考量因素。从患者角度，希望尽量减少用药频次，降低治疗对生活的干扰。随着药物研发的持续进步，降糖药物周制剂逐渐进入临床，相较于日制剂显著减少用药次数，降低治疗负担，提高患者满意度[7-10]。以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA周制剂以及基础胰岛素周制剂依柯胰岛素已成功上市，为降糖药物周制剂的进一步创新研发提供更多可能。
监管维度
NMPA支持医药行业开放合作，中国与全球同步研发
我国糖尿病患者数量庞大，对创新降糖药的临床需求更为迫切。国家药品监督管理局（NMPA）明确提出支持医药行业开放合作，开展国际多中心临床试验，促进全球药物在中国同步研发、同步申报、同步审评、同步上市[11]。全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂（IcoSema）的临床研发项目正在中国与全球同步进行中，以期让中国患者同步受益于创新药。
二、创新药物：基础胰岛素/GLP-1RA周制剂临床研发思路
强强联合
IcoSema实现基础胰岛素/GLP-1RA周制剂联合治疗的更优化
IcoSema是首个胰岛素周制剂依柯胰岛素和GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的联合制剂（图1），每周注射一次，旨在为患者提供兼顾疗效、安全性且更简便的联合治疗方案。IcoSema通过剂量单位进行剂量调整，1剂量单位包含1 U依柯胰岛素和0.0029 mg司美格鲁肽。在3期临床试验中，IcoSema以每周40剂量单位起始，每周最大剂量为350剂量单位（即350 U依柯胰岛素和1 mg司美格鲁肽）[12]。
图1. IcoSema：依柯胰岛素与司美格鲁肽的联合制剂
全面评估
COMBINE研究从多维度、多指标对IcoSema进行评估
IcoSema目前已经开展COMBINE系列3期临床研究，以评估其在不同治疗背景T2DM患者人群中使用的疗效和安全性（图2）[12]。
3a期临床试验包括COMBINE 1~3，均为全球、多中心、开放标签的随机对照试验。其中，COMBINE 1和2研究评估了IcoSema相较单组分的疗效和安全性，COMBINE 3研究评估了IcoSema在基础胰岛素治疗控制不佳的患者中相较基础-餐时胰岛素的疗效和安全性。
3b期临床试验包括COMBINE 4，评估IcoSema在OAD控制不佳的T2DM患者中相较甘精胰岛素U100的疗效和安全性。
图2. IcoSema的3期COMBINE系列研究概览
COMBINE系列研究设计概况如图2所示，其研究终点不仅包括了降糖疗效和安全性评估指标，还包括反映患者治疗态度和偏好的患者报告结局（PRO），从多维度、多指标对IcoSema进行评估，主要包括[12-15]：
自基线的HbA1c变化：作为主要终点来评估降糖疗效；
低血糖事件发生率：重点关注有临床意义的低血糖或严重低血糖；
自基线的体重变化：体重的变化作为次要研究终点之一；
持续葡萄糖监测（CGM）指标：通过葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）等进一步验证降糖疗效和安全性；
PRO：采用糖尿病治疗满意度调查问卷（DTSQ）等评估患者的治疗满意度。
中国同创
IcoSema研发进度在中国与全球同步化
IcoSema在研发进度上保持中国与全球同步化。在临床研发阶段，中国T2DM人群参与了IcoSema的3期临床试验COMBINE 1、COMBINE 2和COMBINE 4研究，同时COMBINE 1研究由北京大学人民医院纪立农教授担任全球Leading PI，这是创新降糖药物全球多区域临床试验首次由中国糖尿病领域研究人员以全球Leading PI身份牵头开展。在药品申报阶段，IcoSema已于2024年下半年分别向欧盟和中国递交新药上市申请。2024年12月7日，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema）的新药上市申请获NMPA药品审评中心（CDE）受理[16]。
三、研究进展：IcoSema 3期临床试验COMBINE 1~4研究结果概览
3a期研究全部完成
IcoSema治疗T2DM兼具有效性、安全性和简便性
目前，COMBINE 1~3研究已全部完成，主要结果于第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上公布（图3）[13-15]。COMBINE 1和2研究证实，治疗52周后，IcoSema相较于单组分（依柯胰岛素或司美格鲁肽1.0 mg）HbA1c降幅更优，低血糖风险更低或相似[13,14]。
COMBINE 3研究证实，对于基础胰岛素控制不佳的T2DM患者，治疗52周后，IcoSema相较基础-餐时胰岛素方案（甘精胰岛素U100+门冬胰岛素）HbA1c降幅相当（-1.47% vs. -1.40%，非劣效性P体重变化更优（-3.56 kg vs. +3.16 kg，PPP=0.0086）以及HbA1cPPP
图3. COMBINE 1~3研究主要结果汇总
3b期研究正在进行
OAD治疗后血糖控制不佳的T2DM患者起始IcoSema vs. 基础胰岛素
COMBINE 4研究纳入OAD治疗血糖控制不佳的T2DM患者474例，评估每周一次IcoSema相较甘精胰岛素U100的疗效和安全性，目前研究正在进行中。
四、结语
T2DM降糖药物应始终坚持以临床价值为导向、以患者需求为核心的研发策略，从疾病治疗、患者需求和监管支持等多维度进行考量。基础胰岛素/GLP-1RA周制剂的研发之路与此高度吻合，IcoSema实现了依柯胰岛素与司美格鲁肽的强强联合，3a期COMBINE系列研究通过多指标、多维度评估，证实其具有强效降糖、低血糖风险低、使用简便、治疗满意度高等优势。同时，IcoSema研发进度全球同步，目前我国CDE已受理其新药上市申请。期待IcoSema能为我国糖尿病管理提供降糖治疗的优化选择，中国糖尿病患者能与全球同步体验其临床获益。
参考文献
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来源：国际糖尿病
