肺腺癌、肺鳞癌都要做基因检测？这十个关键问题，记得查漏补缺！

摘要：靶向治疗的出现开启了肺癌精准治疗新时代，其能识别癌细胞精准打击，对正常细胞不产生伤害，极大提高了肺癌患者生存获益和生活质量。然而肺癌有多种基因突变类型，不同的基因突变对应不同的靶向药物，就像一把钥匙开一把锁，钥匙有了，如何找到匹配的锁？这就是基因检测的意义。

撰文丨王昆

靶向治疗的出现开启了肺癌精准治疗新时代，其能识别癌细胞精准打击，对正常细胞不产生伤害，极大提高了肺癌患者生存获益和生活质量。然而肺癌有多种基因突变类型，不同的基因突变对应不同的靶向药物，就像一把钥匙开一把锁，钥匙有了，如何找到匹配的锁？这就是基因检测的意义。

今天，医学界为大家带来关于肺癌基因检测的“终极”10问，以飨读者。

一、肺癌基因检测价格天差地别，我怎么去选择？

经济条件不是特别好的情况下，肺癌在任何时候，都不要做全套基因检测。量力而行是最重要的原则！基因检测是手段，找到合适的管用的靶向药物治疗病人才是目的！

1、传统单基因PCR检测方法（蛋白检测）先检测EGFR基因，费用1000多，免疫组化检测ALK融合突变（所取得的肺癌组织常规必须做的项目），这项检测没有额外收费，病理报告中免疫组化可以找到，如果两者都没有，再考虑检测别的基因。此方法价格便宜，中国肺腺癌中超过60%的患者是携带EGFR和ALK两个突变之一，这种方案性价比较高；

2、多基因平行检测（高通量测序NGS）可同时检测几十个甚至上百个肿瘤相关基因，当然，价格肯定昂贵。所以，有一定经济基础的患者可以考虑一次性做全基因检测，避免反复检测浪费宝贵的活检组织及错过最佳治疗时间。

二、肺癌基因检测至少要包括哪些基因？

NCCN非小细胞肺癌临床实践指南中对于“分子诊断与靶向治疗原则”（NSCL-G）明确指出肺癌基因检测时一定要包含这8种基因靶点：EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600和MET14外显子跳跃突变、KRAS、NTRK（1类推荐证据），扩展基因为包括MET扩增或过表达、HER-2等（2A类推荐证据）。

针对不同的基因突变使用不同的靶向药物治疗。所以，对于肺癌患者，特别是非小细胞肺癌，首选做“8基因检测”，费用应该在3000-12000左右。如果费用受限，最好首选做EGFR基因检测，这个在国内是最常见的突变基因。目前，国内上市的大部分肺癌靶向药物已经进入医保，大大减轻患者经济负担。

耐药后基因检测：对于EGFR-TKI耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药基因检测：①EGFR T790M检测；对于无法获取组织的患者，可用ctDNA行EGFR T790M检测（2A类推荐证据）。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。②MET扩增检测（2B类推荐证据）。

三、肺癌基因检测报告经常说起Panel，那么什么是Panel？

Panel其实是NGS技术发展起来的一个词语，主要指同时检测多个基因、多个位点。基因检测的Panel可以称为“基因组合”。几个基因可以是一个Panel，几十个基因也可以是一个Panel，几百上千个基因也可以是一个Panel。就Panel大小来说，不仅需要看检测基因的数目，还需要看基因所覆盖的区域大小。

四、肺腺癌都需要做基因检测吗？

有2种情况不需要：您知道分别是哪两种吗？

五、肺癌的基因检测报告明明有基因突变，为什么没有靶向药物？

主要有两方面的原因：

1、罕见基因突变：大部分患者都在常见的那些基因突变的范围内，如EGFR、ROS1、KRAS等，但是有小部分患者存在的罕见基因突变，却没有有效的靶向治疗药物或者至今还没有研发出来；

2、无意义基因突变：还有一些其他的基因，科学家们还没有搞清楚这个基因突变所带来的影响，更没有靶向药物治疗。

所以基因检测报告，要有针对性的选择有药物的靶基因，才能选择相应靶向治疗。否则就选择免疫治疗加或不加化疗（长期生存疗效可能胜过靶向治疗），或者传统的治疗（化疗/放疗等）。

六、当肺癌基因检测是阴性的时候我们该怎么办？怎么解决假阴性结果？

重点来了，现在医院送检的肺癌基因检测一般都是二代测序（NGS）DNA检测，少部分是一代测序，所以当基因检测阴性时候，需要特别注意以下事项：

1、DNA层面检出的罕见融合伴侣、外显子断点融合及基因间融合应在RNA或蛋白水平进一步验证；

2、DNA水平检测驱动基因为阴性的NSCLC患者建议在RNA或蛋白水平进一步检测基因融合，尤其是年轻、女性、不吸烟、TMB低的黏液/实性肺腺癌患者；

3、手术后癌组织必须使用免疫组化（IHC）检测ALK融合，建议IHC仅用于ROS1和NTRK融合初筛，阳性结果需其他平台验证；不建议IHC用于RET融合检测。

七、肺鳞癌基因不是不会有突变吗？那么为什么医生还是让去做基因检测？

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八、小细胞肺癌需要做基因检测吗？有没有靶向治疗药？

小细胞肺癌的靶向治疗研究，迄今为止是屡战屡败。做了很多药物研究，但是少有成功。

从靶向治疗的层面来看，小细胞肺癌跟腺癌的思路不一样，基因背景更为复杂；

但是小细胞肺癌的“免疫治疗”，尤其是一线PD-L1抑制剂的几个药物和化疗联合，与常规的标准化疗方案相比，显著提高生存期。但是目前没有强的循证医学数据支持。一般来说小细胞肺癌的突变类型很不同，目前还没有适用的靶向药物，所以不建议做基因检测。

九、肺癌病人复发后，之前的基因检测报告是否已经无效，需要再次重新活检取材吗？

肿瘤存在异质性，可以不断进化和演变。如果疾病进展，就意味着耐药，意味着出现了新的耐药基因，这个时候以前的基因检测肯定是不准确了，需要再做一次检测，调整治疗方案，当然，取肿瘤组织或者液体组织活检均可以。

十、肺癌患者同样的基因突变，为什么治疗效果不同？

任何肿瘤靶向治疗的效果都会因人而异，即使分期较早，可能生存期会比分期较晚的患者较短。同样是基因突变，甚至是同一基因位点突变，为什么有的患者治疗效果很好，有的患者疗效很差呢？原因主要是以下几个方面：

1、突变位置不同：

都是同一个基因发生的突变，差异能大到两种疾病的程度吗？事实还真的如此，而原因得从两种突变的本质说起。Del19突变和L858R突变发生在EGFR基因的不同区域，前者在19号外显子上，而后者在21号外显子上，位置就是不同的

2、肿瘤异质性：

风雪中，没有两片雪花是相同的，同样的，世界上并没有两个相同的肿瘤，即使是原发肿瘤和转移肿瘤。这就是肿瘤异质性。癌症治疗的一个主要挑战，就是并非肿瘤内的所有细胞都对大多数治疗方法具有同等的敏感性或者有效的靶向性。而未被消除的癌细胞是癌症复发的关键驱动因素。在很大程度上，这是肿瘤异质性在“从中作祟”。

3、突变丰度：

突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标，丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多。也就是说，如果突变丰度高，说明靶点位点多，靶向药也就能结合更多靶点，所以疗效也会相对更好。突变丰度与靶向效果是有关系的，但并不能说是唯一关系，对于突变丰度高依旧靶向无效的患者，有可能是存在其他的耐药突变位点。

4、药物疗效不同：

第一代、第二代和第三代EGFR靶向药，疗效各有差异，尤其是存在合并其他耐药突变的情况下导致靶向治疗疗效不同。

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