摘要：乳腺癌是全球女性最为常见的恶性肿瘤。2022年，全球乳腺癌新发病例230万例，死亡67万例[1]，严重威胁女性健康。脑膜转移（LM）是转移性乳腺癌的严重并发症之一，患者的中位总生存期（OS）仅通常仅为3-4个月[2]。与此同时，由于预后极差，LM患者鲜被纳入大

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38岁女性，因右乳pT2N1mi（sn）浸润性导管癌[SBR分级3级，ER（-），PR（-），HER2（3+），有血管癌栓]于2016年接受右乳切除+同侧前哨淋巴结清扫术，辅助化疗（3周期氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺，1周期曲妥珠单抗-多西他赛，序贯6周曲妥珠单抗-紫杉醇）和辅助局部放疗。曲妥珠单抗总计治疗1年。

随访2年后，患者因突发头痛伴疲劳（KPS评分=80%）和呕吐被送至急诊科就诊。脑部MRI示左侧额叶脑膜病变，前额叶、脑桥周围和眼眶周围区域多个线性对比增强的软脑膜病变（图2A）。胸腹部CT未发现远处转移。立体定向脑活检证实为LM，其特征与原发性肿瘤一致[ER（-），PR（-），HER2（3+）]。患者接受了针对左额叶病变的立体定向放疗（5×6Gy），随后接受紫杉醇-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗治疗。

3个月后，尽管左额叶病变在影像学上出现部分缓解（PR），其他脑膜病变却有所进展，同时患者神经系统功能下降（KPS=50%，出现认知障碍和小脑综合征）（图2A、B）。腰椎穿刺脑脊液中检测到恶性细胞。患者遂接受密集鞘内注射甲氨蝶呤（一周内注射3次，每次15mg），随后每周鞘内注射曲妥珠单抗（150mg）同时静脉注射帕妥珠单抗治疗。该联合治疗方案带来了脑脊液完全缓解（CR，未发现恶性细胞）和影像学PR。患者神经系统功能得到持续改善（KPS=80%）（图2B）。

6个月后，LM以微结节形式在大脑、脑干和小脑复发，患者遂接受单药恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗，3周期后仍未见临床-放射学获益（图3C）。因此患者接受了全脑放疗（WBRT，10×3Gy）并继续使用恩美曲妥珠单抗，治疗后获得3.5个月PR。然而后续患者仍出现了神经功能衰退（KPS降至50%）和LM的放射学进展，接受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨联合治疗方案使临床症状短暂改善了1.5个月（KPS提升至60%）。

最终，患者再度出现LM进展（图3D）并接受了静脉注射德曲妥珠单抗治疗。3个月后，患者在临床和影像学上达到PR，神经系统症状稳定（KPS=50%）（图2D）。5.4个月后疾病进展，患者在确诊LM后27个月去世，从开始德曲妥珠单抗治疗起计算，OS为6.8个月。

图2（A）在接受立体定向放射治疗（5×6Gy）及紫杉醇-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗治疗后，左额叶病变PR，但其他LM病变进展；（B）在接受鞘内注射甲氨蝶呤（3次，每次15mg），随后鞘内注射曲妥珠单抗（150mg）并同时静注帕妥珠单抗治疗后，LM出现弥漫性PR；（C）在接受全脑放射治疗（10×3Gy）并同时静注恩美曲妥珠单抗治疗后，LM出现弥漫性PR；（D）在静注德曲妥珠单抗治疗后，LM出现弥漫性PR。

病例2：德曲妥珠单抗治疗HER2低表达乳腺癌伴LM等多发转移，持续缓解12个月

44岁女性，确诊右侧多中心IA期非特殊类型（NST）浸润性乳腺癌，肿瘤分级2级，ER 80%（+），PR 60%（+），HER2（-），Ki67 30%（图4）。患者接受了乳房切除+前哨淋巴结切除术，辅助化疗（4周期多西他赛-环磷酰胺），他莫昔芬内分泌治疗，随后接受卵巢功能抑制+依西美坦治疗。

图4 组织学切片，包括原发性肿瘤（a、d、g）及转移灶[髂骨转移灶（b、e、h）和肝脏转移灶（c、f、i）]的免疫组化染色，HE染色（a-c）、雌激素受体（d-f）和HER2（g-i），显示评分为2+（g、h）（FISH阴性，未显示）和1+（i）。

初次确诊3年后，患者经髂骨活检证实骨转移。在超过33个月时间里，患者先后接受了多种内分泌治疗和化疗方案，但无进展生存期（PFS）均相对较短：哌柏西利-氟维司群-卵巢功能抑制（PFS=9个月）、卡培他滨（PFS=5个月）、聚乙二醇化脂质体多柔比星（PFS=6个月）、艾立布林（PFS=7个月）、吉西他滨-卡铂（PFS=2个月）、长春瑞滨（PFS=3个月）。

2022年6月，FDG PET/CT示骨骼、肝脏、胸膜和手术乳房区域出现疾病进展。肿瘤标志物CA 15–3高达2055kU/L。患者出现左眼内角（皮节V2）和右下巴（皮节V3）麻木，遂行脑部MRI检查，发现多处小的中枢神经系统转移灶，并且硬脑膜增厚，符合脑膜转移的特征。对比增强梯度回波3D T1加权图像上的弥漫性、明显增强的脑膜增厚与软脑膜受累一致（图5）。

图5 基线和随访脑部MRI：基线脑部MRI（上排）显示，在轴位（a）和矢状面（b）对比增强梯度回波3D T1加权图像上，硬脑膜弥漫性明显增厚（橙色箭头所示）。沿大脑镰前后的两个局灶性结节状病变（c，橙色星号）被认为可能是硬脑膜转移瘤或脑膜瘤，而小脑蚓部的一个结节状增强病变则为脑转移瘤（橙色箭头）。在3个月随访脑部MRI中（下排），硬脑膜增厚在轴位（d）和矢状面（e）上从6mm显著减少到3mm（白色箭头）。硬脑膜结节和小脑蚓部转移瘤大小稳定（f，白色箭头）。在6个月随访脑部MRI中疗效保持稳定（图未显示）。

患者遂接受德曲妥珠单抗治疗，起始剂量为标准的5.4mg/kg，由于出现持续性中性粒细胞减少，剂量从第三剂开始降至4.4mg/kg。经过近12个月、共计17个周期治疗，患者CNS转移灶出现PR，脑膜厚度显著减小（图5），治疗继续。在第6、10和13个周期后MRI证实BM未进展，神经系统症状得到缓解。在第16个周期后，新发现2个毫米级脑部病灶，目前正对其进行监测。除了2个通过局部靶向放疗控制的肌肉病灶外，全身病灶迅速消退（图6）。在13个治疗周期后，检测到一些新的肝脏和骨骼病变，目前正行选择性放疗并继续使用德曲妥珠单抗治疗。与德曲妥珠单抗相关的不良事件包括1级疲劳、1级味觉障碍，以及在调整剂量后出现的2级中性粒细胞减少及2级脱发。

图6 18F-FDG PET/CT最大强度投影（MIP）示德曲妥珠单抗治疗前（a）和治疗后（b）的代谢反应。

在整个转移过程中的3个不同时间点（初诊、复发时骨转移、肝转移）均行肿瘤组织分析（表1）。未检测到目前可靶向的突变，包括BRCA1、BRCA2、HER2或PIK3CA。对2个进展性肌肉病变中的1个也进行了活检，结果显示其仍为HER2低表达状态（2+；FISH阴性）。

表1 不同时间点的肿瘤组织分析

综上，这两例临床病例报告为乳腺癌脑膜转移患者的治疗提供了宝贵的经验。然而，目前的研究仍存在一定局限性，样本量相对较小，且缺乏大型前瞻性研究的验证。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）资格标准工作组建议，前瞻性试验应纳入包括脑膜转移在内的中枢神经系统转移患者，以更全面地评估新疗法对中枢神经系统的疗效，并优化治疗顺序。期待更多大型前瞻性研究的开展，进一步探索该人群的最佳治疗方案，从而提高患者的生存时间和生活质量，为乳腺癌脑膜转移的治疗带来新的突破。

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来源：医学界肿瘤频道