摘要：在哺乳动物中，TET家族蛋白通过介导DNA上5-甲基胞嘧啶（5mC）的迭代氧化，将其转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），5-醛基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC），与DNMT家族蛋白一同在维持与调控基因组表观遗传信息中发挥着重要作用。作为克隆性造血和

在哺乳动物中，TET家族蛋白通过介导DNA上5-甲基胞嘧啶（5mC）的迭代氧化，将其转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），5-醛基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC），与DNMT家族蛋白一同在维持与调控基因组表观遗传信息中发挥着重要作用。作为克隆性造血和血液肿瘤中最为常见的突变基因之一，TET2功能的改变与血液系统疾病的发生密切相关。然而在人群中的TET2突变具有多样性，携带TET2突变的个体在血液肿瘤发生率和临床预后中也存在显著的表型差异。这些不同突变对蛋白功能的影响以及它们在致病过程中的作用尚未得到系统研究。

2025年*月*日，复旦大学生物医学研究院周丹、徐国良团队在PNAS杂志以Research article形式发表题为Neomorphic leukemia-derived mutations in the TET2 enzyme induce genome instability via a substrate shift from 5-methylcytosine to thymine的文章，首次报道了一类白血病相关的TET2功能获得性突变。这些突变不仅破坏了TET2蛋白经典的5mC氧化功能，更重要的是增强了其氧化胸腺嘧啶（T）到5-羟甲基尿嘧啶（5hmU）的能力。这项研究为TET2突变相关白血病的发生机制提供了全新的理论视角。

在这项工作中，研究人员通过TET2酶活机制预测和白血病病人突变情况的分析，经由生化反应检测，发现一系列发生于5mC识别位点的突变可导致催化底物从5mC转变到T。既往研究证明TET2蛋白缺失或5mC氧化能力丧失可导致血液分化异常，驱动血液肿瘤的发生，因此loss of function也常被认为是TET2突变的最主要后果。但本研究揭示了一类特殊的突变体，不仅使TET2丧失了对经典底物5mC的氧化能力，同时展现出对T氧化能力的显著增强。这类突变体在细胞内表达时造成基因组上5hmU显著升高，激发由糖苷酶SMUG1介导的碱基切除修复途径。

研究人员进一步构建了内源表达该类突变体的小鼠胚胎干细胞。与TET2蛋白缺失的细胞相比，携带这些突变体的小鼠胚胎干细胞基因组不仅累积了更多的5hmU，在长期体外培养传代的过程中还会产生更多的突变事件，对基因组损伤响应通路的关键激酶ATR也表现出更强的依赖性。这些发现展示了疾病相关的TET2突变具有获得非经典酶活功能的能力，从理论上为TET2突变导致基因组不稳定和白血病发生发展提供了一种独特的分子机制，并为携带相关突变体的病人提供了新颖的干预方案。

复旦大学生物医学研究院的博士生靳广博和荣少钦为这篇文章的共同第一作者，青年副研究员周丹和研究员徐国良为本文的共同通讯作者。中国科学院化学研究所的程靓研究员给与本研究大力支持。

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来源：博主聊健康