Nat Commun丨王午阳、曹君利课题组与合作者揭示溶酶体参与炎症反应的新机制

摘要：溶酶体是细胞内的“回收中心”，它通过降解各种老旧蛋白和受损的细胞部件，从而维持细胞的稳态平衡。在炎症反应过程中，巨噬细胞的溶酶体通过参与自噬过程对清除炎性小体至关重要，以此限制机体过度炎症反应。炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种慢性非特异性肠道炎症

溶酶体是细胞内的“回收中心”，它通过降解各种老旧蛋白和受损的细胞部件，从而维持细胞的稳态平衡。在炎症反应过程中，巨噬细胞的溶酶体通过参与自噬过程对清除炎性小体至关重要，以此限制机体过度炎症反应。炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病。研究表明溶酶体功能缺陷引发致炎因子持续存在并损伤组织，与炎症性肠病发病率紧密相关。

2025年1月24日，徐州医科大学麻醉学院王午阳、曹君利课题组与广东医科大学附属医院齐剑崧团队、上海交通大学第六人民医院崔德荣团队合作在Nature Communications上在线发表题为Lysosomes finely control macrophage inflammatory function via regulating the release of lysosomal Fe2+ through TRPML1 channel的研究性文章。该研究揭示了炎症反应过程中巨噬细胞通过调控溶酶体膜上的TRPML1离子通道操纵溶酶体中二价铁离子释放，从而限制巨噬细胞中白细胞介素1b的过度合成，抑制机体过度炎症的发生。这一研究为理解溶酶体在治疗慢性炎症中的作用提供了新的视角，并为治疗炎症性肠病提供了潜在的治疗靶点—TRPML1通道。

在筛查炎症性肠病患者临床数据的过程中，该团队发现炎症性肠病患者临床表型的严重程度与肠道巨噬细胞中溶酶体离子通道TRPML1的蛋白表达水平呈负相关，表明TRPML1通道的下调可能参与炎症性肠病的病理过程。进一步研究表明，在炎症晚期阶段，巨噬细胞中积累的活性氧 (ROS) 激活溶酶体阳离子通道TRPML1开放，促使溶酶体中的Fe2+向细胞质释放—激活脯氨酰羟化酶 (PHD) —抑制NF kappa-B (NF-kB) 活性—限制巨噬细胞白细胞介素1b的过度产生，以此抑制机体过度炎症的发生。这些研究结果表明溶酶体除了依靠自噬过程清除炎性小体参与炎症反应外，还通过调控TRPML1通道释放溶酶体中Fe2+限制过度的炎症反应，以促进巨噬细胞和机体组织稳态的修复。更为重要的是，恢复炎症性肠病中下调的TRPML1通道活性，可有效抑制白介素1b的产生并显著改善右旋糖酐硫酸钠 (DSS) 诱导的小鼠结肠炎的多种临床症状，这表明靶向TRPML1通道可作为临床上治疗炎症性肠病的有效策略。