子宫内膜癌的“天敌”现身：湘雅医院揭示FBXO31的抗癌奥秘

摘要：蛋白质O-GlcNAcylation是一种与细胞代谢可塑性相关的翻译后修饰。在许多癌症中，包括妇女常见的恶性肿瘤子宫内膜癌（EC）中都观察到了异常的O-GlcNAcylation。然而，对子宫内膜癌中失调的O-GlcNAcylation平衡的临床表征及其分子机

【导读】蛋白质O-GlcNAcylation是一种与细胞代谢可塑性相关的翻译后修饰。在许多癌症中，包括妇女常见的恶性肿瘤子宫内膜癌（EC）中都观察到了异常的O-GlcNAcylation。然而，对子宫内膜癌中失调的O-GlcNAcylation平衡的临床表征及其分子机制的研究仍不完整。

2025年2月2日，中南大学湘雅医院的研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“FBXO31-mediated ubiquitination of OGT maintains O-GlcNAcylation homeostasis to restrain endometrial malignancy”的研究论文。团队报告，在一个包含219个肿瘤的中国队列中，O-GlcNAcylation水平与EC组织学分级呈正相关，并在癌症基因组图谱数据集中得到了验证。增加患者来源的子宫内膜上皮器官组织中的O-GlcNAcylation可促进增殖和干样细胞特性，而降低O-GlcNAcylation则会限制子宫内膜癌器官组织的生长。研究结果突出表明，O-GlcNAcylation是一种有用的分层标志物，也是晚期分化不良EC病例的治疗靶点。

关于子宫内膜癌

子宫内膜癌（EC）是发达国家女性生殖系统中最常见的癌症，其发病率在过去20年中增长了50%以上。截至2022年，中国新确诊的子宫内膜癌病例约为77,700例，估计有13,500例子宫内膜癌患者死亡。O-GlcNAcylation作为一种对细胞代谢和应激有反应的重要PTM，与心血管疾病的分子病因有关。最近，利用小型组织芯片观察到EC组织中的O-GlcNAcylation水平升高。据报道，O-GlcNAcylation可通过调节Wnt/β-catenin和Hippo-YAP信号通路，促进培养的EC细胞系的增殖、迁移和上皮-间质转化（EMT）。这些观察结果表明，O-GlcNAcylation的改变可能会导致EC的进展，因此值得在大型EC队列中进行深入研究，以确定O-GlcNAcylation是否可被用作分层因子和潜在的药物靶点。

化学抑制OGT可限制小鼠模型中子宫内膜肿瘤的生长

团队将WT和FBXO31-KO Ishikawa细胞皮下注射到裸鼠体内并监测肿瘤生长。移植10天后，将携带肿瘤的小鼠随机分成几组，通过腹腔注射给药DMSO（载体溶剂）或 OSMI-1（10毫克/千克/天）。FBXO31-KO Ishikawa细胞形成的肿瘤比WT细胞生长得更快，而且它们上调了许多干性基因的表达，如SOX9、ALDH、OCT4、CD133和SOX2。OSMI-1治疗降低了这些肿瘤组织中的O-GlcNAcylation水平，下调了干性基因的表达，并显著限制了WT组和FBXO31-KO组肿瘤的生长。与WT组相比，FBXO31-KO组肿瘤对OSMI-1治疗的敏感性增加。此外，团队观察到由FBXO31-KO Ishikawa细胞形成的肿瘤含有更丰富的血管。OSMI-1处理可明显阻止FBXO31-KO肿瘤的血管生成。

在小鼠模型中，通过抑制OGT减少O-GlcNAcylation限制了EC细胞肿瘤的形成。

总结

1. O-GlcNAcylation与子宫内膜癌（EC）进展密切相关：研究揭示了O-GlcNAcylation平衡在子宫内膜癌进展中的关键作用，其水平异常与组织学分级、临床分期和预后不良密切相关。

2. FBXO31-OGT调控轴的发现：FBXO31作为E3连接酶，通过介导OGT的泛素化降解来维持O-GlcNAcylation稳态。FBXO31缺失会导致OGT稳定性和O-GlcNAcylation水平上升，从而促进子宫内膜癌的发展。

3. 临床意义与预后价值：低FBXO31表达的子宫内膜癌患者具有更高的组织学分级和更低的生存率，表明FBXO31和O-GlcNAcylation水平可作为预后不良的生物标志物。

4. O-GlcNAcylation的多重调控机制：O-GlcNAcylation不仅受营养物质代谢通路（如HBP）调控，还可能通过非营养素依赖机制（如OGT的泛素化）进行调节。

5. O-GlcNAcylation对肿瘤相关蛋白的影响：OGT的积累可导致多种与EC相关的致癌基因和肿瘤抑制因子（如c-Myc、p53、β-catenin等）的O-GlcNAcylation水平上升，进而影响其功能。

6. OGT抑制剂的潜在治疗价值：在小鼠模型中，OGT抑制剂OSMI-1通过降低O-GlcNAcylation水平，抑制肿瘤生长和相关基因表达，显示出良好的抗肿瘤活性。

7. 未来研究方向：进一步通过高通量蛋白质组学分析O-GlcNAcylation在EC中的时空动态变化，有望为开发新的临床治疗策略提供依据。

参考资料：

1.Yang, X. & Qian, K. Protein O-GlcNAcylation: emerging mechanisms and functions. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18, 452–465 (2017).

2.Zachara, N. E. & Hart, G. W. O-GlcNAc a sensor of cellular state: the role of nucleocytoplasmic glycosylation in modulating cellular function in response to nutrition and stress. Biochim. Biophys. Acta. 1673, 13–28 (2004).

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