摘要：1998年，一场学术会议中，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deschaies教授意外结识，一个关于蛋白降解疗法的构想就此产生。
1998年，一场学术会议中，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deschaies教授意外结识，一个关于蛋白降解疗法的构想就此产生。
多年后，蛋白质降解疗法在学术界和产业界掀起热潮，迎来飞速发展的黄金时代。Craig Crews教授创立的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）公司Arvinas亦在市场上崭露头角，备受瞩目。2021年，Arvinas与辉瑞达成20亿美元合作，2024年4月又与诺华达成超10亿美元合作。
技术层面，Arvinas公司无疑是PROTAC技术发展的先驱。而在技术之外，公司在商业策略上的成功同样值得一提。自2013年成立以来，短短十年间，Arvinas以一己之力撬开四家巨头钱包。更关键的是，该公司达成的交易类型包罗万象，在不同阶段的发展特点，与医药巨头完成不同程度和类型的合作，涵盖了专利合作、研发合作、产品方面的license in/out、商业协议方面的JV协议等等。这些合作充分体现了公司在不同发展阶段的灵活应变能力，以及与医药巨头之间深度且多元化的合作关系。
01
一场偶然的学术探讨，带来辉瑞、诺华数十亿美元合作
在创立Arvinas公司之前，Craig Crews教授已在蛋白质调控领域深耕多年，致力于利用细胞内天然的“回收系统”——泛素介导的蛋白降解系统，开发新型抗癌疗法。
1998年学术会议中，Craig Crews教授与Ray Deschaies教授的深入交谈让他们意识到，若能将致病蛋白标记并送入这一系统进行降解，不仅能有效治疗疾病，还能攻克那些传统方法难以靶向的“不可成药”靶点。人类已知的致病蛋白中，超过90%仍无法通过传统疗法干预，这为PROTAC技术的诞生提供了广阔的应用前景。
基于这一想法，2001年两位教授共同发表了一篇论文，提出了一种新型分子的设计思路，其一端能够结合目标蛋白的小分子，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种分子能将目标蛋白“拉拽”到E3连接酶附近，通过泛素介导的蛋白降解系统将其降解。Craig Crews教授将其命名为“PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）”。随后，团队进一步优化设计，将多肽部分替换为小分子，以提高细胞膜穿透能力和成药性。
为了更快推进PROTAC的研发，2013年，Craig Crews教授创立了Arvinas公司。相比较于传统小分子抑制剂、单抗、siRNA和CRISPR等生物学方法，PROTAC分子具有显著优势。它能够靶向降解“不可成药蛋白”和耐药蛋白，支持口服、注射、灌注缓释等多种给药方式，能够穿透血脑屏障，具有组织靶向潜力，并且化合物在体内分布广泛，易于工艺化合成。
Arvinas公司在PROTAC研发方面开创性地采用了一系列先进技术。在配体选择上，公司积累了丰富的E3连接酶配体经验，利用高通量筛选以及DNA编码化合物库（DEL）技术来开发针对目标蛋白的配体;。在分子设计方面，公司结合计算模型和蛋白质组学知识，优化化合物的选择性和降解效率。此外，公司还通过改造化合物的理化性质，实现了更快的合成速度，其设计的化合物在蛋白降解方面成功率高达95%。
2019年，Arvinas公司的两款候选疗法首次进入临床试验阶段，并于次年获得临床概念验证。
2021年，公司进一步公布积极数据，其靶向降解雌激素受体的ARV-471能够将患者肿瘤组织中的雌激素受体表达水平平均降低62%。基于这款分子，公司与辉瑞达成了高达20亿美元的合作。
另一款针对前列腺癌的在研疗法ARV-766也以高达10.1亿美元的数额授权诺华合作开发。此前，Arvinas公司的专有平台技术还吸引了基因泰克、拜耳等多家大型药企的合作。
02
就不同阶段产品特点，达成多种类型和金额BD
目前，Arvinas公司已经陆续与行业巨头Genetech、Pfizer、Bayer、Oerth Bio开展了合作，这不仅证明了PROTAC的发展潜力，更是Arvinas公司管理层超强运营能力的体现。
Arvinas达成的交易
首先，Arvinas公司的创立便是源自于耶鲁大学license in了公司创始人Craig Crews教授的核心发明专利。2013年7月，Arvinas与耶鲁大学签订许可协议，获得PROTAC技术的全球独家使用许可。按协议，Arvinas向耶鲁大学支付10万美元预付款，同时需要支付不同金额的年费，直到首次向第三方销售任何许可产品为止。对于里程碑款，第一个许可产品最多支付300万美元，第二个许可产品最多支付150万美元，除前两个产品外，不需要为任何许可产品支付任何里程碑费用。另外，据协议，产品上市后，Arvinas还要支付一定销售费用。
这是一个典型的高校研究成果转化协议，充分体现了新技术从专利到成熟再到具体产品中，价值逐渐增长的过程。
2015年9月，Arvinas与基因泰克签订合作开发协议，基于Arvinas专有的PROTAC平台开发蛋白降解的药物。在此协议下，基因泰克有权指定最多十个靶点，Arvinas负责每个靶点的研究。根据协议，基因泰克在2015年和2017年分别支付了1100万美元和3450万美元的预付款。早期研究费用由Arvinas承担，最高上限为双方提前商定的预算，超出费用基因泰克承担。未来如果实现上市，Arvinas还有可能获得每个靶点总计达4400万美元的付款，如果两个适应症获批则为5250万美元；另外还有权收取中个位数的销售分成。
此协议是典型的技术平台和Big Pharma的合作形式，双方重点考量的是风险和收益如何平衡。早期Biotech拥有最新的、概念性的技术平台，但资金不足。Big Pharma的优势正是拥有足够多的资金，但在创新技术方面需要持续的输入。在此背景下，协议的逻辑是Big Pharma提供研发资金，Biotech拿钱试错，双方各取所长，互相合作。
2021年7月，Arvinas公司与辉瑞签订了授权协议，授予辉瑞全球范围内开发和商业化Vepdegestrant (ARV-471)的权利。在此协议下，Arvinas收到了6.5亿美元的不可退还预付款，外加4亿美元的监管里程碑和10亿美元的销售里程碑。双方均分 (50/50) ARV-471的所有开发成本（包括临床）以及商业化和销售的利润和损失。此外，辉瑞还对Arvinas进行了3.5亿的股权投资。
这是一次针对成熟产品的授权协议，首付款以及整体合同额较大，且在风险收益双方强绑定。此外，为了在项目上的强绑定，该协议还穿插了股权投资内容。这个协议的签订也成为了Arvinas里程碑意义的交易。
此后，公司又于2021年与辉瑞签订管线BD，跟拜耳签署BD及JV合同。再到2023年，公司跟辉瑞进一步深化合作、共享研发资源。
2024年5月，Arvinas对其用于前列腺癌患者的第二代PROTAC雄激素受体降解剂ARV-766许可给了诺华，诺华负责该项目后续的临床、上市以及商业化。同时将其临床前AR-V7项目出售给了诺华公司。Arvinas收到了总额为1.5亿美元的一次性预付款，并有资格根据ARV-766的特定开发、监管和商业里程碑获得最高10.1亿美元的额外风险付款，以及基于ARV-766全球净销售额的分级特许权使用费。
这个合作则是一个更成熟项目的授权，在授权前该项目已经完成早期临床，准备进入III期，而且早期临床的效果优异。这个协议也展示了Arvinas公司BD交易的闭环模型，即实现基于自身技术PROTAC平台，从研发产品到BD授权全链条的复制。交易的核心重点反而给到了Big Pharma，如何推动项目快速上市，如何实现更多销售额，反而成为了双方合作看重的利益所在。
除了项目交易之外，在资产交易方面公司也有涉及。2019年7月，Arvinas、拜耳和拜耳作物科学有限责任公司（BCS）组建了合资企业Oerth Bio，目的是研究、开发和商业化PROTAC在农业领域的应用。Arvinas和BCS各持有Oerth Bio的50%的初始股权，占所有权权益的 50%，其中预留15%的股权用于股权激励。在此协议下，JV公司股权的对价是BCS提供了5600万美元现金以及相关知识产权，Arvinas仅通过技术出资。
这一交易尤为特殊。一方面，JV协议相对小众。另一方面，从人用药物技术拓展到农业领域，也非常特别，充分利用了交易各方的价值。
综上，Arvinas以BD作为杠杆，通过不同阶段的发展特点，通过不同的BD战略和架构设计，以多种类型的BD不断撬动更大的资源。
03
传统BD、Newco、专利权融资……打开思路才是“唯一解”
Arvinas的管理层凭借卓越的运营能力，在专利合作、研发合作、license in/out以及JV协议等多领域灵活布局，以小博大，成功推动公司实现多个关键发展里程碑。这种灵活多变的合作模式，或许能为国内BD提供有益的借鉴和启示。
2024年是国内生物医药BD大年，各类创新交易方式层出不穷。其中，兼具BD和融资属性的Newco模式尤其引人注目，吸引了众多手握早期创新药资产的Biotech公司跃跃欲试。然而，在默认的靶点、数据、临床进展等客观要素之外，NewCo这种主要在海外发起和成交的交易形式，容易受到产业链圈层的桎梏。圈层之外的Biotech可能会面临资产被低估、权益被压缩，甚至参与谈判的机会都没有。
NewCo的意义在于突破了药企执着于二级市场融资的执念，但这并不是唯一解。事实上，在国内高度关注NewCo模式时，美国的Biotech公司已经开始探索一种全新的“专利权”融资模式。
2024年11月4日，美国Biotech公司Syndax宣布与Royalty公司达成一项价值3.5亿美元的融资协议，围绕潜力药物Niktimvo展开合作达成价值。根据协议，Syndax将从Royalty公司获得3.5亿美元现金，而Royalty公司则获得Niktimvo美国销售额13.8%的特许权使用费，直至累计付款达到8.225亿美元。
Niktimvo 是一种抗CSF-1R抗体，于2024年8月14日获FDA批准，用于体重至少40公斤且在至少两种全身性治疗失败后的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）成人和儿科患者。尽管全球已有多种针对cGVHD的药物上市，但Niktimvo是首个针对CSF-1R靶点的抗体，预计将于2025年初在美国开启商业化。双方的合作基于对Niktimvo的高预期。
值得注意的是，这并非Syndax围绕Niktimvo进行的首个融资交易。早在2021年9月，Syndax公司就与Incyte公司达成全球BD协议，将Niktimvo的全球大部分商业化权益授权给Incyte公司，仅保留美国市场50%的权益份额。作为回报，Incyte承担Niktimvo 55%的美国研发费用及全部海外研发费用，并支付Syndax公司1.17亿美元的首付款、2.3亿美元潜在里程碑款项以及两位数的海外销售分成。
与“NewCo”模式的权益交割不同，“专利权”融资不涉及药物权益的转让，而是基于药物预期的对赌。投资方通常会选择临床后期、确定性较高的产品进行投资，以确保成功率。这样的交易模式能将双方的风险控制到最小化。通过这种交易方式，投资机构可以以较小的资金换取数倍的利润，还不用为药物配备专门的商业化团队。药企则可以提前获得资金用于后续管线研发，减小了商业化失败的风险。当药物销售额满足条款后，药企还可以收回质押的权益，保证股东的长期利益。
无论是Arvinas的BD模式探索，还是专利权融资这一新型交易方式，随着医药产业的不断成熟，未来市场中的融资花样也会更加丰富，药企需要有发散性思维，在不同阶段针对不同的项目进行不同类型和金额的交易，提早布局方为良策。
* 参考资料：
从偶然的灵感到创业获辉瑞、诺华数十亿美元合作，耶鲁蛋白降解先驱如何缔造传奇？——药明康德
BD交易的教科书，Biotech学习的好榜样！——胖猫生命医学
NewCo弱爆了，美国Biotech开始流行“专利权”融资——医曜
*封面图片来源：123rf
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来源：微微小胜
