摘要：镍催化的C–X偶联反应是有机合成中的重要工具，因其能够在较低成本下替代传统的钯催化体系，成为研究热点。镍的氧化还原特性使得其能够在不同价态之间进行转化，尤其是Ni(III)中间体的形成，使得镍催化的C–X偶联反应在亲核试剂的选择性和反应条件上具有潜力。然而，这

研究背景

镍催化的C–X偶联反应是有机合成中的重要工具，因其能够在较低成本下替代传统的钯催化体系，成为研究热点。镍的氧化还原特性使得其能够在不同价态之间进行转化，尤其是Ni(III)中间体的形成，使得镍催化的C–X偶联反应在亲核试剂的选择性和反应条件上具有潜力。然而，这些反应在应用中存在着许多挑战，尤其是对反应底物的适应性较差，通常仅限于活化的芳基卤化物和少数亲核试剂。此外，镍催化体系在氧化还原偶联反应中的高效性不足，限制了其广泛应用。

有鉴于此，近年来研究人员提出通过氧化加成与电还原相结合的方法，解决镍催化C–X偶联反应的广泛适用性问题。通过使用便宜的镍前体，在电还原条件下生成持久性有机镍复合物，研究者们发现该方法能够有效地促进难反应电解质，如芳基氯化物和药物样杂芳基电解质的C–X偶联反应。

成果简介

为了克服氧化还原诱导反应的局限，默克公司（默沙东）Merck & Co. Inc.(MRK) Dipannita Kalyani &俄亥俄州立大学 Christo S. Sevov等人在Nature Synthesis期刊上发表了题为“Nickel-mediated aerobic C(sp2)–nucleophile coupling reactions for late-stage diversification of aryl electrophiles”的最新论文。

研究者还开发了简单的有氧氧化程序，在常温空气中生成高价（过氧）NiIII-Ar中间体，从而提高了反应的效率和范围。最终，该方法实现了对多种亲核试剂的适用性，并为底物多样性的高通量探索提供了有效的平台。

研究亮点

（1）实验首次报道了通过镍基氧化加成复合物与广泛亲核试剂反应形成碳-杂原子（C–X）键的策略，成功实现了药物样芳基和杂芳基电解质的多样化偶联反应。

（2）实验通过电还原条件下的氧化加成反应合成了有机镍复合物，并开发了简单的有氧氧化程序来克服氧化还原诱导偶联反应的挑战。此过程可以快速生成C–X偶联产物。

（3）通过暴露有机镍复合物于常温空气中，生成了高价（过氧）NiIII-Ar复合物中间体，这一中间体能够与氮、氧、硫、碳、磷或卤素基的亲核试剂发生取代反应，成功形成多种C–X键。

（4）实验展示了该方法学的广泛适用性，成功实现了与反应性较差的电解质（如芳基氯化物）以及药物样（杂）芳基电解质和小肽的反应。

图文解读

图1：持久性有机镍复合物的氧化和还原多样化

图2：电氧化C–X偶联反应：初步筛选和C–X键形成假设

图3：有氧C–X偶联反应的机理研究

图4：缩合反应

图5：高通量实验

结论展望

在温和条件下进行氧化偶联反应的开发，使得广泛范围的亲核试剂与易于制备的有机镍复合物发生反应，从而提供了一种简单的方法来形成C–X键。本研究基于镍基氧化加成复合物（OACs）所能进行的稳健化学反应，不仅包括C(sp2)–C(sp3)键的形成，还扩展到C(sp2)–杂原子键的形成。我们预计，这些廉价的有机金属复合物将作为宝贵的合成平台，为后期分子多样化提供支持，进而构建C–C或C–X键，开辟新的化学空间。

文献信息

Das, D., Dinh, L.P., Smith, R.E. et al. Nickel-mediated aerobic C(sp2)–nucleophile coupling reactions for late-stage diversification of aryl electrophiles. Nat. Synth (2025). https://doi.org/10.1038/s44160-024-00721-3

来源：华算科技