结直肠癌“最新见解”！重庆大学发文：揭示新型细胞焦亡调节机制

摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）疗法是一种很有前景的抗肿瘤治疗策略；然而，其在实体瘤中的疗效有限。染色体错配在各种实体瘤中都很常见；然而，其在肿瘤进展中的作用仍知之甚少，且其与 ICI 的关联尚未进行过探索。

【导读】免疫检查点抑制剂（ICI）疗法是一种很有前景的抗肿瘤治疗策略；然而，其在实体瘤中的疗效有限。染色体错配在各种实体瘤中都很常见；然而，其在肿瘤进展中的作用仍知之甚少，且其与 ICI 的关联尚未进行过探索。

2月4日，重庆大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Chromosome Missegregation Triggers Tumor Cell Pyroptosis and Enhances Anti-Tumor Immunotherapy in Colorectal Cancer”，本研究发现，染色体错配的增加通过触发细胞焦亡促进了肿瘤免疫微环境，并最终提高了免疫治疗效果。通过体外和体内实验，研究表明，将YY2过表达诱导的染色体错配/细胞质dsDNA反应与PD-1抑制剂结合，显著增强了微卫星不稳定（MSI）和微卫星稳定（MSS）结直肠癌细胞中免疫检查点抑制剂（ICI）免疫治疗的疗效。这些发现共同揭示了染色体错配在触发细胞质dsDNA反应介导的细胞焦亡和调节肿瘤免疫微环境中的作用，为改善结直肠癌中ICI治疗效果提供了一种新策略。

免疫检查点抑制剂（ICI）疗法能够激活先天免疫系统并增强 T 细胞的抗肿瘤活性。ICI 疗法显著改善了患者的生存率，因此已成为有前景的抗肿瘤策略。然而，其在治疗实体瘤方面的疗效因抗原丢失、T 细胞功能障碍、浸润不足、肿瘤免疫抑制以及肿瘤免疫代谢失调而受到极大阻碍。因此，提高肿瘤细胞，尤其是实体瘤细胞对 ICI 疗法的敏感性，能够扩大其临床应用范围。

染色体不稳定性（CIN）是多种实体瘤中常见的癌症特征。在 60% - 80% 的人类肿瘤中观察到的染色体错配，与有丝分裂过程中的缺陷有关，是 CIN 的主要成因之一。一定程度的染色体错配会导致 CIN 水平适度上升，成为肿瘤发生的驱动力，因为它增加了肿瘤的异质性和适应性，从而促进肿瘤细胞的增殖、进化、转移和耐药性。然而，过度加剧染色体错配会引发染色体桥和微核的形成，进一步增强 CIN。最终，这会导致遗传灾难和细胞死亡，从而阻止肿瘤的发生。因此，通过将染色体错配率限制在最佳范围内来维持基因组混乱和异质性之间的平衡，对于肿瘤细胞的存活至关重要。染色体错配可导致肿瘤突变负荷增加，并扰乱正常的生物过程，这可能会导致更多新抗原的形成以及免疫细胞的识别。然而，染色体错配与肿瘤免疫之间的关联，以及其是否能提高免疫检查点抑制剂（ICI）在实体瘤治疗中的疗效，仍有待探索；此外，染色体错配的潜在机制仍不清楚。

BUB1B 对 YY2 诱导的细胞焦亡及肿瘤免疫反应至关重要

本研究结果突显了 BUB1B 在 YY2 诱导的细胞和免疫响应中的关键作用。BUB1B 对 YY2 介导的染色体错配至关重要，这会引发细胞质双链 DNA 响应和细胞焦亡。此外，YY2/BUB1B 轴对于促进肿瘤病灶内细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的增殖和活化也至关重要，从而增强抗肿瘤免疫反应。YY2/BUB1B 轴在细胞焦亡和免疫激活方面的双重功能，凸显了其作为有前景的免疫治疗靶点的潜力。

YY2/BUB1B 轴通过增强微核形成来触发细胞焦亡介导的细胞毒性 T 淋巴细胞活化

YY2 过表达增强免疫疗法的疗效

免疫检查点抑制剂（ICI）疗法可阻断 PD-L1 与其共抑制受体 PD-1 的结合，从而重新激活并扩增肿瘤反应性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）。然而，焦亡增强的 CTL 激活通过促进肿瘤细胞对 ICI 疗法的敏感性，发挥了协同作用。不过，ICI 疗法在诸如结直肠癌（CRC）等实体瘤中的疗效低于预期，在微卫星稳定（MSS）肿瘤中效果更差。因此，研究人员探究了 YY2 介导的 CTL 激活是否有利于微卫星不稳定（MSI）和 MSS CRC 对 ICI 免疫疗法的敏感性。用抗 PD-L1 抗体治疗可轻微抑制由 MSI MC38 细胞形成的同基因移植瘤的生长；然而，对由 MSS CT26 细胞形成的移植瘤则无显著影响。同时，抗 PD-L1 抗体与 YY2 过表达联合使用显著降低了肿瘤体积。研究证实了 MSS CRC 肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗不敏感。然而，YY2 过表达与抗 PD-L1 治疗相结合，分别将 MSI 和 MSS CRC 肿瘤的生长抑制至不到 4 倍和 6 倍。此外，YY2 过表达导致染色体错配率升高，进一步增加了抗 PD-L1 抗体治疗诱导的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）向由 MSI 或 MSS CRC 细胞形成的肿瘤病灶的浸润。同样，这种组合增加了 Ki67+CD8+、TNFα+CD8+ 和 IFNγ+CD8+ T 细胞的比例；同时降低了 PD-1+CD8+ 和 TIM-3+CD8+ T 细胞的比例。研究人员观察到，在过表达 YY2 并用抗 PD-L1 抗体治疗的 MSI 和 MSS 肿瘤病灶中，IL-1β 表达和细胞死亡显著增加。这些结果表明，YY2 过表达/抗 PD-L1 联合治疗可诱导染色体错配、细胞焦亡以及肿瘤病灶内免疫微环境的形成，从而促进 CTL 的增殖和活化，同时防止其耗竭。因此，细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）在微卫星不稳定性高（MSI）和微卫星稳定（MSS）的肿瘤中均增强了其杀伤肿瘤的效果。

总之，本研究结果表明，YY2 通过增强 BUB1B 表达和染色体错分，促进微核形成和双链 DNA 释放，从而诱导细胞焦亡和肿瘤免疫微环境的形成。这增强了细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的活性，进而增强了免疫疗法对结直肠癌细胞的作用。

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