【Nature子刊】贵州医科大学发文：通过抑制胰腺癌细胞糖酵解来提高吉西他滨敏感性

摘要：2月4日，贵州医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“CDCA7 enhances STAT3 transcriptional activity to regulate aerobic glycolysis and

【导读】细胞分裂周期相关蛋白 7（CDCA7）在多种恶性肿瘤中发挥作用，尤其是胰腺癌（PC）。然而，其在胰腺癌中的表达模式和功能意义仍需进一步研究。

2月4日，贵州医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“CDCA7 enhances STAT3 transcriptional activity to regulate aerobic glycolysis and promote pancreatic cancer progression and gemcitabine resistance”，本研究通过体外和体内实验来探究了 CDCA7 在胰腺癌（PC）中的表达水平和生物学功能。研究人员采用蛋白质印迹法、免疫组织化学法和实时聚合酶链反应检测 PC 细胞和组织中 CDCA7 的表达。此外，通过细胞增殖、伤口愈合和迁移实验评估了CDCA7 的生物学功能。CDCA7 过表达促进了 PC 细胞的增殖、迁移和侵袭，并增强了对化疗药物吉西他滨的耐药性，这可能是通过增强有氧糖酵解实现的。此外，免疫沉淀实验表明 CDCA7 与 STAT3 蛋白相互作用，并影响己糖激酶 2 的转录调控。综上所述，靶向 CDCA7 可能是一种有前景的治疗策略，通过抑制 PC 细胞的糖酵解来提高吉西他滨的敏感性。

胰腺癌（PC）在肿瘤学中仍是一个严峻的挑战，因其死亡率高，5 年生存率仅为 12%。胰腺癌预后不良的主要原因在于早期检测困难以及药物治疗效果有限。值得注意的是，由于胰腺癌的治疗选择有限，仅有约 20% 的患者适合手术切除。除了手术，化疗也是胰腺癌的重要治疗策略。目前，吉西他滨是胰腺癌化疗中最常用的药物。然而，吉西他滨治疗胰腺癌的效果一般，总体缓解率不到 20%。重要的是，吉西他滨疗效低主要是由于肿瘤细胞对药物的耐药性迅速产生，导致治疗响应不足。因此，探究胰腺癌的发展机制和化疗耐药性机制，并开发有效的靶向治疗药物至关重要。

CDCA7属于细胞周期调节蛋白家族。它已被确定为 c-Myc 响应基因，通过作为转录调节因子促进 MYC 介导的肿瘤发生。作为一种致癌基因，CDCA7 在多种肿瘤中高表达，并与不良预后相关。CDCA7 在包括食管癌、胃癌和卵巢癌在内的多种癌症中促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，并调节包括炎症因子在内的恶性生物学过程。CDCA7 是一种与耐药性相关的细胞周期蛋白，在非小细胞肺癌紫杉醇耐药亚组中高表达。然而，CDCA7 在 PC 进展中的确切作用仍不清楚。

近期，代谢重编程在胰腺癌（PC）耐药性发展中的作用引起了广泛关注。研究结果表明，基质形成以及包括异常糖酵解代谢重编程在内的复杂肿瘤微环境是导致胰腺癌化疗耐药的关键因素。此外，越来越多的临床前和临床试验正在开展，以开发靶向胰腺癌的代谢靶向疗法。而且，靶向代谢的治疗手段在改善胰腺癌患者的不良预后方面具有巨大潜力。总体而言，代谢研究不仅有助于理解癌症的发生和发展，还为胰腺癌的治疗提供了新的视角。

CDCA7促进胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭

为了阐明 CDCA7 的功能作用，研究人员将胰腺癌细胞系 PANC-1 和 MIA PaCa-2 转染了不同的质粒，以生成 CDCA7 过表达和敲低模型。通过蛋白质印迹法和实时定量 PCR 确认了 CDCA7 过表达或敲低的效率。CCK-8、集落形成和 EdU 检测表明，CDCA7 过表达显著促进了胰腺癌细胞的增殖，而 CDCA7 敲低则产生了相反的效果。同样，CDCA7 过表达显著上调了 SW1990 细胞的增殖。此外，伤口愈合和迁移实验表明，CDCA7 过表达促进了胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力，而 CDCA7 敲低则产生了相反的效果。同样，CDCA7 过表达增加了 SW1990 细胞的迁移和侵袭能力。为了确认细胞表型变化是否由 CDCA7 引起，研究人员建立了不同的组，包括 sh-NC、sh-CDCA7 和 sh-CDCA7 + CDCA7_Res 组。值得注意的是，sh 介导的 CDCA7 基因敲除抑制了胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。然而，重新引入 CDCA7 基因成功恢复了细胞功能。为了评估 CDCA7 在体内对胰腺癌细胞的作用，研究人员将 PANC-1 细胞注射到小鼠体内以构建皮下肿瘤模型。CDCA7 过表达促进了肿瘤生长，而 CDCA7 敲低则抑制了肿瘤生长，这一点从肿瘤体积和重量上得到了证实。此外，免疫组化显示，CDCA7 水平与源自小鼠的皮下肿瘤组织中增殖指标 Ki-67 和 PCNA 的表达呈正相关。另外，研究人员还在 C57BL/6 小鼠中建立了原位胰腺肿瘤模型。生物发光成像（BLI）显示，与对照组相比，CDCA7 过表达组的信号强度显著增加。

CDCA7 促进胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭

CDCA7 增强胰腺癌细胞的糖酵解并促进吉西他滨耐药性

GSEA表明，糖酵解通路在胰腺癌（PC）组织中呈正向富集。为了探究 CDCA7 在 PC 细胞代谢中的作用，研究人员测定了细胞外葡萄糖水平、细胞外乳酸水平和细胞内 ATP 水平。值得注意的是，CDCA7 过表达组培养基中的葡萄糖含量降低，乳酸生成增加，细胞内 ATP 水平升高。相反，CDCA7 敲低组葡萄糖含量增加，乳酸生成减少，ATP 水平下调。此外，研究人员检测了两种 PC 细胞系的细胞外酸化率（ECAR）。尽管 CDCA7 上调促进了糖酵解，但其下调抑制了两种细胞的糖酵解。研究证据表明，耐药肿瘤细胞的糖酵解活性高于敏感细胞。因此，调节糖酵解通路可能是克服肿瘤对化疗耐药的有效策略。

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