摘要：肺纤维化（pulmonary fibrosis）是一种由多种病因引起的肺组织损伤，表现为上皮细胞与间质细胞功能失调，导致成纤维细胞过度增生和活化。病程进展会引发肺泡和肺间质结构的不可逆破坏，导致肺组织逐渐失去弹性，影响气体交换功能，最终可能引起呼吸衰竭。肺纤维

肺纤维化（pulmonary fibrosis）是一种由多种病因引起的肺组织损伤，表现为上皮细胞与间质细胞功能失调，导致成纤维细胞过度增生和活化。病程进展会引发肺泡和肺间质结构的不可逆破坏，导致肺组织逐渐失去弹性，影响气体交换功能，最终可能引起呼吸衰竭。肺纤维化是一种慢性肺部疾病，属于间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD） 的一类。而特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF） 是ILD中最常见的一种类型，具有慢性、进行性和高度致死性的特点，且病因尚不明确。IPF的预后较差，确诊后的中位生存期仅为3-5年。近年来，IPF的发病率和死亡率明显上升。由于IPF的发病机制尚不完全清楚，目前除肺移植外，尚无其他有效的药物治疗手段。

肺纤维化的病理特征包括异常增生和活化的成纤维细胞聚集，过度分泌的胶原等细胞外基质物质在肺间质中积累，并最终发展成纤维化灶。然而，病理性成纤维细胞的来源及其调控机制尚不完全明确，且目前缺乏特异性的标志物。

2025年2月5日，哥伦比亚大学阙建文教授课题组与加州大学圣地亚哥分校孙欣教授课题组合作，在Nature杂志上发表了题为RUNX2 promotes fibrosis via an alveolar-to-pathological fibroblast transition的文章。该论文印证了肺泡成纤维细胞作为病理性成纤维细胞主要来源，并且发现转录因子RUNX2在病理转化过程中起着关键作用。

研究人员采用单细胞转录组技术、基因工程小鼠及原位杂交等前沿技术，发现瘦素受体 （Leptin receptor, Lepr） 能够标记多种新生和成年小鼠肺间质细胞，其中绝大部分为表达Scube2的肺泡成纤维细胞。研究人员进一步利用细胞谱系追踪技术证实Lepr阳性的成纤维细胞能够在两种小鼠肺纤维化模型中转变为病理性成纤维细胞，并表达CTHRC1和POSTN等标志物。单细胞转录组分析进一步表明，Lepr标记的肺泡成纤维细胞是病理性成纤维细胞的重要来源。

该课题还解决了肺组织中周细胞是否能转化为病理性成纤维细胞的争议。研究人员构建了新型基因工程小鼠Higd1b-CreERT2来特异性标记肺组织中的周细胞。在肺纤维化模型中，研究人员发现Higd1b-CreERT2标记的周细胞可以转变为表达α-SMA的成纤维细胞，但只有极少数细胞表达病理性成纤维细胞标志物CTHRC1。因此，周细胞并不是病理性成纤维细胞的重要来源。

研究人员的进一步的分析揭示，转录因子RUNX2的活性和表达在病理性成纤维细胞中明显升高。课题组利用基因工程小鼠特异性敲除肺泡成纤维细胞中的Runx2基因，发现这一操作减少了肺泡成纤维细胞向病理性成纤维细胞的转化，并显著减轻了小鼠的肺纤维化。单细胞转录组分析同样显示，RUNX2在IPF患者的病理性成纤维细胞中也明显上调。通过siRNA敲减RUNX2可以减少病理性成纤维细胞的活化及细胞外基质的沉积。

总体而言，这项研究从单细胞水平揭示了病理性成纤维细胞的一个重要来源。其结果与加州大学旧金山分校Dean Sheppard教授课题组最近在Nature杂志上发表的研究一致 （详见BioArt报道：） 。此外，研究还澄清了周细胞向病理性成纤维细胞转化的稀有性，并发现了转录因子RUNX2在调节肺泡成纤维细胞向病理性成纤维细胞转化中的重要作用。基于此研究结果，RUNX2或许可以作为治疗肺纤维化的新药物靶点。

哥伦比亚大学阙建文教授和加州大学圣地亚哥分校孙欣教授为该论文的共同通讯作者。阙建文教授实验室的博士后方银善为论文的第一作者，实验室成员Sanny S. W. Chung也对本研究做出了重要贡献。该研究得到了Cedars-Sinai医学中心蒋典华教授和加州大学旧金山分校Dean Sheppard教授的大力支持。

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来源：小科学家