他汀类药物替代疗法！重庆医科大学发文：肝癌靶向治疗潜在策略

摘要：2月3日，重庆医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting FDFT1 Reduces Cholesterol and Bile Acid Production and Delays Hepatocell

【导读】靶向胆固醇代谢开展肿瘤治疗是一个新的方向。然而，目前他汀类药物用于肝细胞癌（HCC）的治疗存在争议。

2月3日，重庆医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting FDFT1 Reduces Cholesterol and Bile Acid Production and Delays Hepatocellular Carcinoma Progression Through the HNF4A/ALDOB/AKT1 Axis”，本研究中，FDFT1被确定为治疗肝细胞癌（HCC）的新靶点，也是他汀类药物的潜在替代品。研究人员通过公共数据库筛选出胆固醇生物合成中的 23 个关键基因，并确定了 FDFT1。临床样本显示，FDFT1 在 HCC 组织中高表达，且这种表型与不良预后密切相关。功能上，FDFT1 敲低抑制 HCC 细胞的增殖和转移，并在体外和体内抑制肝癌的发生，而 FDFT1 过表达则促进 HCC 细胞的增殖和转移。机制上，FDFT1 下调降低胆固醇和胆汁酸水平，进而增加肝细胞核因子 4α（HNF4A）的转录活性。实验表明，HNF4A 与ALDOB的启动子结合，促进 ALDOB 的转录，而 ALDOB 与 AKT1结合，抑制 AKT1 磷酸化。此外，敲低 FDFT1 并联合使用 AKT 抑制剂（AZD5363）治疗显示出显著的治疗潜力。FDFT1 抑制通过 HNF4A/ALDOB/AKT1 轴降低胆固醇和胆汁酸水平，从而延缓肝细胞癌（HCC）的进展。因此，靶向 FDFT1 可能是治疗 HCC 的一种新的潜在策略。

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，约占病例总数的 90%。近来，葡萄糖和脂质代谢紊乱被公认为 HCC 的常见病因。值得注意的是，代谢紊乱相关 HCC 患者接受切除术后的并发症发生率超过 30%，与肝硬化患者的情况类似。尽管靶向不可切除 HCC 的靶向治疗近期有所进展，但中位总生存期（OS）仍不足 2 年。因此，迫切需要开发靶向HCC，尤其是不可切除 HCC 的更精准的治疗策略。

肝癌是癌症相关死亡的第三大常见原因。肝脏是调节代谢的核心器官，肝细胞是胆固醇生物合成的主要场所。许多实体瘤会发生代谢重编程，这是癌症的一个重要特征。胆固醇代谢在肝细胞癌（HCC）中被激活，并已被证明会促进 HCC 的进展。重要的是，临床前研究表明抑制胆固醇代谢会阻碍 HCC 的发展，这支持了针对胆固醇代谢治疗 HCC 的理论可行性。目前，他汀类药物是临床上降低胆固醇的主要药物。然而，他汀类药物用于 HCC 治疗仍存在争议。一方面，一些临床研究显示他汀类药物治疗未能改善 HCC 的预后。另一方面，一些 HCC 患者会出现多种不良反应。因此，需要更多的研究来确定用于 HCC 治疗的新型胆固醇代谢靶点。研究发现，FDFT1参与胆固醇生物合成。尤其是，FDFT1 能抑制结直肠癌和胃癌的肿瘤生长，但会促进舌鳞状细胞癌和胰腺癌的肿瘤生长。然而，FDFT1 在肝细胞癌（HCC）中的作用仍不清楚。

FDFT1在肝癌中有高度表达,表明预后较差

研究人员发现，FDFT1 在肝细胞癌（HCC）的 RNA 水平上高表达，且这种表型预示着不良预后。随后，研究人员评估了 HCC 组织和配对的相邻非肿瘤组织（每组 n = 10）中 FDFT1 蛋白水平。结果一致表明，HCC 组织中的 FDFT1 蛋白水平也高于非肿瘤组织。为了进一步评估 HCC 中 FDFT1 的表达情况，研究人员比较了 90 例 HCC 组织和配对的相邻非肿瘤组织中 FDFT1 表达的免疫组化（IHC）评分，并获得了相同的结果。尤其是，研究人员发现肿瘤组织中 FDFT1 的表达是异质性的，尽管总体上肿瘤中的表达水平高于非肿瘤组织。此外，研究人员发现 FDFT1 的表达与肿瘤大小、远处转移以及BCLC分期呈正相关，与总生存期呈负相关。另外，研究人员构建了 DEN/CCL4 诱导的 HCC 小鼠模型，发现肿瘤组织中的 FDFT1 表达明显高于非肿瘤组织。这些观察结果表明，FDFT1 可能在 HCC 中发挥重要作用，并可作为 HCC 不利的预后生物标志物。

FDFT1 促进体外和体内肝癌的增殖和转移

为了进一步探究 FDFT1 对肝细胞癌（HCC）的影响，研究人员首先检测了 FDFT1 对 HCC 细胞增殖和转移的作用。鉴于 HCC 细胞中 FDFT1 表达的异质性，研究人员首先分析了不同 HCC 细胞中 FDFT1 的 mRNA 和蛋白水平。根据各 HCC 细胞中 FDFT1 的表达情况，研究人员敲低了 Huh7 和 HCCLM3 细胞中的 FDFT1，并在 Hep3B 细胞中过表达 FDFT1。实验表明，FDFT1 敲低抑制了 HCC 细胞的增殖，而 FDFT1 过表达则促进了其增殖。此外，迁移和侵袭实验表明，FDFT1 下调抑制了 HCC 细胞的转移，而 FDFT1 上调则产生了相反的效果。由于上皮间质转化（EMT）是肿瘤细胞转移的重要机制，研究人员检测了 HCC 细胞中 EMT 相关标志物的蛋白水平。正如预期的那样，FDFT1 敲低后 E-钙粘蛋白上调，波形蛋白下调，而 FDFT1 过表达则产生了相反的效果。

此外，在肿瘤异种移植模型中，抑制 FDFT1 显著抑制了肿瘤的形成并减轻了肿瘤重量，而过表达 FDFT1 则增加了肿瘤体积和重量。同样，Ki67 染色证实 FDFT1 在体内增强了肝细胞癌（HCC）的增殖。此外，FDFT1 下调降低了体内肺部病变的荧光强度和数量。免疫组化（IHC）和蛋白质印迹的结果表明，尾静脉注射 AAV8-shFDFT1 成功地在肝脏中敲低了 FDFT1 的表达。尤其是，FDFT1 敲低在 22 周时仍然有效，并显著减轻了肿瘤负荷，这从 FDFT1 敲低组肿瘤数量、肝/体重比和肿瘤最大直径的减少中得到了证实。总体而言，这些结果表明 FDFT1 在肝细胞癌的发展和胆固醇代谢中起着关键作用。

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