摘要：肿瘤表现出获取和代谢营养物质的能力增强。在这项研究中，团队植入了能与肿瘤竞争营养物质的工程脂肪细胞，结果表明它们能大大降低癌症的进展，这种技术被称为脂肪操纵移植（AMT）。

【导读】肿瘤表现出获取和代谢营养物质的能力增强。在这项研究中，团队植入了能与肿瘤竞争营养物质的工程脂肪细胞，结果表明它们能大大降低癌症的进展，这种技术被称为脂肪操纵移植（AMT）。

2025年2月4日，美国加州大学旧金山分校的研究团队在期刊《Nature Biotechnology》上发表了题为“Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models”的研究论文。研究结果表明，在胰腺癌或乳腺癌遗传小鼠模型中移植经调控的脂肪器官组织，可抑制其生长并减少血管生成和缺氧。将患者衍生的工程脂肪细胞与来自解剖人类乳腺癌的肿瘤组织细胞共培养，可显著抑制癌症的进展和增殖。上调脂肪类器官组织中的UPP1，可使尿苷依赖性胰腺导管腺癌竞争尿苷并抑制其生长，这证明了AMT的定制潜力。

脂肪细胞与癌症

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为达到治疗目的，针对癌症的葡萄糖和脂肪酸代谢进行了许多研究。在糖酵解方面，包括针对己糖激酶2（HK2）的药物（HK2参与糖酵解的初始步骤，利用线粒体中的ATP使葡萄糖磷酸化），或针对葡萄糖转运体（GLUT1和GLUT4）的药物。有几种药物也被用于针对癌症的脂质代谢。这些药物包括针对脂质摄取（靶向蛋白如LXR、CD36和FABP4/5）、脂质生成酶（如ACC、ACLY、FASN和SCD1）和参与细胞内脂质平衡的蛋白（如CPT1A、PPARG等）的药物。此外，最新研究表明，冷激活棕色脂肪组织（BAT）可通过非颤抖性产热耗散能量，增加脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂质代谢，显著抑制肿瘤生长。然而，让癌症患者长期处于寒冷环境中是一项挑战。

基于尿苷的AMT可抑制PDA

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研究团队将PANC-1细胞植入SCID小鼠体内4周，然后植入UPP1-CRISPRa和仅dCas9-VP64（阴性对照）脂肪器官组织。3周后，解剖并检查肿瘤。与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤，明显小于与dCas9-VP64脂肪器官组织共同移植的肿瘤。此外，这些肿瘤的增殖标志物MKI67的表达量也较低。在与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤中，尿苷分解的所有副产物，包括NADH和乳酸，都明显减少。总之，CRISPRa上调脂肪细胞和脂肪器官组织中的UPP1，能减少PDA肿瘤微环境中的尿苷，从而抑制癌症生长。

开发可诱导的AMT系统，并利用AMT上调UPP1来抑制PDA。

总结

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1. 基于脂肪细胞的癌症治疗（AMT）：研究开发了一种利用改良脂肪细胞靶向癌细胞代谢途径的治疗方法，有望用于多种癌症的治疗。脂肪细胞作为一种“新陈代谢引擎”，可以与癌细胞竞争营养物质。

2. 脂肪器官组织的应用：研究成功培养了人类脂肪器官组织，并展示了其在癌症治疗中的潜力。这些组织可通过细胞支架进行个性化改造，以适应不同的癌症代谢途径。

3. 代谢竞争机制：脂肪细胞通过与癌细胞竞争营养物质（如葡萄糖和脂肪酸）来抑制肿瘤进展，这一机制在高糖和高脂饮食条件下均得到验证。

4. 全身代谢调节：经CRISPRa调控的脂肪器官组织可调节全身代谢，降低血浆胰岛素水平，从而减少癌症进展。

5. AMT的潜在优势：AMT可以与现有癌症治疗方法（如手术、化疗、放疗等）结合使用，提高治疗效果。此外，脂肪细胞的免疫反应较低，使其成为“现成的”细胞疗法的理想选择。

6. 个性化治疗的潜力：AMT可以针对特定癌症和患者进行个性化治疗，类似于CAR-T细胞疗法。脂肪细胞易于获取和培养，且具有成熟的临床移植程序，使其成为癌症治疗的有益细胞类型。

参考资料：

1.Lin, X., Xiao, Z., Chen, T., Liang, S. H. & Guo, H. Glucose metabolism on tumor plasticity, diagnosis, and treatment. Front. Oncol. 10, 317 (2020).

2.Hay, N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: Can it be exploited for cancer therapy? Nat. Rev. Cancer 16, 635–649 (2016).

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来源：Yonic