摘要：Moussa M, Papatsoris AG, Abou Chakra M, Moussa Y. Update on cystine stones: current and future concepts in treatment. Intractable

Update on cystine stones: current and future concepts in treatment

Moussa M, Papatsoris AG, Abou Chakra M, Moussa Y. Update on cystine stones: current and future concepts in treatment. Intractable Rare Dis Res. 2020 May;9(2):71-78. doi: 10.5582/irdr.2020.03006. PMID: 32494553; PMCID: PMC7263987.

与其他结石成分相比，胱氨酸结石相对少见，仅占成人泌尿道结石病的 1% 至 2%，占小儿结石病的 10%。已经鉴定了两个负责胱氨酸尿症的基因，SLC3A1 和 SLC7A9。胱氨酸尿症通过家族史、结石分析或尿胱氨酸排泄量的测量来诊断。目前对胱氨酸尿症的治疗包括增加液体摄入以通过维持大于 3 升 (L) 的每日尿量来增加胱氨酸溶解度。限制钠和蛋白质的摄入可以减少胱氨酸的排泄。当保守治疗失败时，药物治疗可能有效。在 7.0-7.5 范围内的碱性尿液 pH 值会降低胱氨酸的溶解度，可以通过添加碱疗法来实现。如果这些措施失败，考虑胱氨酸结合硫醇药物，例如硫普罗宁和 D-青霉胺。这些化合物结合半胱氨酸并防止形成不易溶解的胱氨酸。然而，这些药物由于副作用而具有较差的患者依从性。卡托普利可用于治疗胱氨酸结石，但该药物尚未经过严格的临床试验。开发了新的潜在疗法，例如 α-硫辛酸和晶体生长抑制剂（L-胱氨酸二甲酯 (L-CDME) 和 L-胱氨酸甲酯 (L-CME)），并在动物身上进行了测试。这些疗法显示出有希望的结果。对治疗的依从性与较低的胱氨酸结石形成率有关。由于不良反应，患者依从性差。卡托普利可用于治疗胱氨酸结石，但该药物尚未经过严格的临床试验。开发了新的潜在疗法，例如 α-硫辛酸和晶体生长抑制剂（L-胱氨酸二甲酯 (L-CDME) 和 L-胱氨酸甲酯 (L-CME)），并在动物身上进行了测试。这些疗法显示出有希望的结果。对治疗的依从性与较低的胱氨酸结石形成率有关。由于不良反应，患者依从性差。卡托普利可用于治疗胱氨酸结石，但该药物尚未经过严格的临床试验。开发了新的潜在疗法，例如 α-硫辛酸和晶体生长抑制剂（L-胱氨酸二甲酯 (L-CDME) 和 L-胱氨酸甲酯 (L-CME)），并在动物身上进行了测试。这些疗法显示出有希望的结果。对治疗的依从性与较低的胱氨酸结石形成率有关。这些疗法显示出有希望的结果。对治疗的依从性与较低的胱氨酸结石形成率有关。这些疗法显示出有希望的结果。对治疗的依从性与较低的胱氨酸结石形成率有关。

关键词：胱氨酸尿症，尿石症，新疗法，胱氨酸结石，硫普罗宁，D-青霉胺

胱氨酸尿症是近端小管和小肠中二元氨基酸转运系统的遗传性疾病。已经确定了两个负责任的基因，2 号染色体上的 SLC3A1 和 19 号染色体上的 SLC7A9。肾小管不能重吸收胱氨酸以及胱氨酸在生理尿液 pH 值下的相对不溶性导致结石形成 ( 1)。只有在肾小管运输成熟后（2 岁），才能通过尿胱氨酸水平来识别有肾结石风险的儿童。对部分患者进行高尿量和尿液碱化的保守治疗就足够了，但反复结石形成可能会导致肾损害（2）。胱氨酸尿症是一种导致结石频繁形成的遗传疾病。对于复发性结石形成的患者，尤其是年龄小于 30 岁的患者或有兄弟姐妹患有结石病的患者，泌尿科医生应保持高度怀疑胱氨酸尿症的诊断指数 (3)。在儿童中观察到的所有肾结石中，约 10% 的原因是胱氨酸尿症。如果不采取任何预防措施，患者终生都会反复形成结石。即使采用医疗管理，由于疗效不足和患者依从性低，长期结果也很差。许多患者因反复结石形成和反复干预而出现肾功能不全（4）。胱氨酸结石可能会变得非常大，经常复发，并且很难用体外冲击波碎石术 (ESWL) 碎裂，因此预防性治疗是必不可少的，应在诊断后立即开始。胱氨酸尿症通过家族史、结石分析或尿胱氨酸排泄量的测量来诊断。当结石类型未知时，应对患者的一次尿液进行半胱氨酸定性检测。减少结石形成的治疗旨在降低尿胱氨酸浓度和增加胱氨酸溶解度。确定胱氨酸容量可能是监测个体患者反应的有效工具。胱氨酸尿症患者在饮食和药物干预方面的依从性较差（6）。医疗管理主要基于过度水化和尿液碱化。用巯基药物长期治疗以预防肾结石的形成似乎是有效的，但不良副作用很常见，需要停止治疗 (7)。预防结石形成是管理的主要目标，包括补水、限制盐和动物蛋白的饮食、尿液碱化和胱氨酸结合硫醇药物 (CBTD)。8). 对于轻度胱氨酸尿症，明智的尿液碱化和补液可能就足够了，但在更严重的情况下，应添加硫醇剂，例如硫普罗宁或 D-青霉胺 ( 9)。对胱氨酸尿症患者进行药物治疗的持久性是有限的，只有一小部分能够实现和维持将胱氨酸降低到饱和浓度以下的目标。需要对这些复杂的结石形成者保持更高的警惕才能实现成功的预防性管理 (10)。及时转诊进行代谢评估、早期多学科投入和彻底清除结石碎片是预防结石发作和改善患者长期功能的关键 。

胱氨酸尿症是一种先天性先天性疾病，其特征是胱氨酸代谢缺陷导致胱氨酸结石形成。已经确定了导致胱氨酸尿症的两个基因：SLC3A1（染色体 2p21）编码肾脏 b(0,+) 转运蛋白的重亚基 rBAT，而 SLC7A9（染色体 19q12）编码其相互作用的轻亚基 b(0,+)AT。SLC3A1 中的突变通常与常染色体隐性遗传模式相关，而 SLC7A9 变体即使在同一家族中也会导致广泛的临床变异性。这些基因突变的检出率大于 85%，但受患者种族和突变的病理生理意义的影响（12）。在胱氨酸尿症中，由于胱氨酸转运蛋白的遗传缺陷，肾脏无法重新吸收近端小管中的胱氨酸，导致尿液中氨基酸半胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸 (COLA) 排泄过多。其中，只有半胱氨酸在正常尿液 pH 值下相对不溶，当胱氨酸浓度升高到溶解度极限以上时会导致结石形成 (13)。在纯合子或复合/混合杂合子中，SLC3A1 或 SLC7A9 的突变分别与 100% 和 94% 的病例中尿胱氨酸排泄增加和肾结石形成有关。对于 SLC7A9 杂合子，在 86-90% 的病例中可观察到尿胱氨酸排泄增加，在 2-18% 的病例中可观察到肾结石形成。SLC7A9 基因的多态性可能影响 SLC7A9 突变携带者的临床病程 (14)。胱氨酸尿症患者也会出现胱氨酸尿症，这是由于染色体 2p21 上的部分 SLC3A1 和 PREPL 基因微缺失所致 (15)。

传统上，胱氨酸尿症根据受累儿童的专性杂合父母排泄胱氨酸和二元氨基酸而分为三种亚型：I型、II型和III型。I 型杂合子显示正常的氨基酸排尿模式，而 II 型和 III 型的特征是胱氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸尿排泄增加 。实施了基于遗传发现的新分类。根据基因发现将患者分为A型、B型和AB型。A型胱氨酸尿症是SCL3A1基因突变的结果，B型胱氨酸尿症是SCL7A9基因突变的结果。AB型个体在SLC3A1中有一个突变，在SLC7A9中有一个突变。具有两个以上突变等位基因的先证者被归类为 AA(B) 或 BB(A)，这取决于两个基因中突变的分布。该个体的 AB 均无胱氨酸尿石症。尚未发现发生胱氨酸尿症的专性 AB 型（双杂合子）个体。排除了胱氨酸尿症的双基因遗传（17）。AB 型患者可能患有轻度表型，因此在大多数情况下，逃避检测。或者，这些患者实际上可能代表 B 型疾病（SLC7A9中的两个突变，其中一个已检测到，另一个尚未定义）和SLC3A1突变的巧合携带状态。胱氨酸尿症的可靠分类需要识别两个等位基因中的突变。

多项检查胱氨酸尿症基因型-表型相关性的研究未显示 A 型基因型患者与非 A 型基因型患者之间存在任何相关性。在一项研究中，鉴定了 37 个不同的突变变体等位基因，其中包括 12 个新突变；22% 的突变是由大的基因重排引起的。未检测到基因型-表型关联 ( 19)。许多患者缺乏可检测的突变表明其他尚未鉴定的基因可能与胱氨酸尿有关。疾病的严重程度与儿科患者的胱氨酸尿症类型无法相关。

胱氨酸尿症是一种具有特定人群患病率的全球疾病，其在新生儿中的总体患病率估计为 1:7,000。它因不同人群而异：在利比亚犹太人中观察到的频率最高，为 1:2500 ( 12)。其他特定人群的比率在美国为 1:17,000，日本为 1:18,000，瑞典为 1:100,000。据报道，诊断出包括胱氨酸尿症在内的尿石症的平均年龄为 5.59 岁。在这些患者中，41.4% 小于 1 岁，60.5% 小于 5 岁 (22)。

胱氨酸尿症的诊断很容易通过结石分析、尿液显微镜检查和 24 小时尿液检测做出。氰化钠硝普钠是一种合适的筛查试验，可以识别纯合结石形成者，但不能检测所有杂合结石。阳性筛查试验后应进行尿氨基酸定量。纯合子患者可在功能上定义为在 24 小时尿液收集中排泄 250 mg 或更多胱氨酸/g 肌酐的患者 ( 23)。硝普钠试验呈阳性后，对尿半胱氨酸和同型半胱氨酸进行定量分析，以区分胱氨酸尿症和同型胱氨酸尿症。已开发出一种灵敏且可重复的总尿半胱氨酸和同型半胱氨酸测定法（24）。一个问题是当胱氨酸溶解度差时，由于人为的低值而使胱氨酸排泄的测量变得复杂。胱氨酸在 pH 5-7 时溶解度最低，这是人类尿液中常见的范围。另一个问题是许多胱氨酸测定不能可靠地区分胱氨酸与可溶性硫醇药物-半胱氨酸复合物。比色反应测量游离巯基的量。在存在含硫醇药物的情况下，这不再是对胱氨酸浓度的准确估计。应用尿半胱氨酸的固相测定，这导致尿胱氨酸过饱和和胱氨酸容量的直接测量。在存在胱氨酸结合硫醇药物的情况下是可靠的。它应该有助于监测患者对饮食干预和液体、柠檬酸盐和 CBTD 给药的反应。

基于先前对尿胱氨酸排泄的昼夜变化的观察，建议使用单独的白天和夜间尿液收集。对单独的白天和夜间尿液样本的分析可以有利地用于揭示在 24 小时尿液样本中未检测到胱氨酸的高过饱和事件。这样的程序可能有助于优化胱氨酸尿症患者的治疗 ( 26)。

胱氨酸结石在宏观上呈淡黄色，外观呈蜡状，微观上以扁平的六角形晶体为特征。石头分析提供了成分的明确证据。放射学上，胱氨酸结石呈轻微不透明（由于硫含量），密度均匀，通常呈“毛玻璃”外观（27）。已建议将胱氨酸结石分为粗糙和光滑两种类型，以帮助选择这些困难结石的治疗方法。如螺旋计算机断层扫描 (CT) 所见，胱氨酸结石的表面形态与其内部结构相关。使用体外螺旋 CT 可以区分粗糙的胱氨酸结石和光滑的结石，表明有可能在术前区分这些结石（28）。胱氨酸结石在 KUB 射线照相中通常很难看到 (29)。

复发性尿路结石病是儿童期胱氨酸尿症的唯一临床表现。由于结石复发、尿路梗阻和反复泌尿外科干预，胱氨酸尿症还可导致慢性肾病 (CKD)。大多数胱氨酸尿症患者在儿童期出现结石形成。发现第一颗肾结石的平均年龄约为 12-13 岁，其中 50% 在生命的头十年形成第一颗结石，另外 25% 在青少年时期形成。男性和女性的发病年龄相似，但在生命的前 3 年出现的男性患者多于女性患者，男性比女性更容易出现新结石（30）。胱氨酸尿症患者常出现 CKD 和高血压，应常规筛查。对 442 例胱氨酸尿症患者进行了回顾性研究。结果显示，在 314 名年龄 ≥ 16 岁的患者中，使用最后可用的血浆肌酐，只有 22.5% 的 eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m 2 (31)。尿石症可能是幼儿急性肾功能衰竭的原因，因为尿石症可能仅在该人群中引起非特异性症状。这些患者应该接受胱氨酸尿检测 (32)。肌张力低下-胱氨酸尿症综合征是一种由染色体 2p21 上 SLC3A1 和 PREPL 微缺失引起的隐性疾病。患者在出生时出现全身性肌张力减退、发育迟缓、生长迟缓和 I 型胱氨酸尿症 (33)。

胱氨酸尿症的第一种治疗方法是保守方案，包括开始治疗性生活方式改变，包括增加液体摄入量和限制钠和蛋白质，以及尿液碱化治疗 ( 34)。如果保守治疗未能将尿胱氨酸浓度降低至低于 250 mg/L 或治疗后结石复发，则 CBTD 是治疗的下一步 (35)。

补水是治疗的主要内容。建议患者除了白天的摄入量外，还要在晚上醒来喝水。因此，维持尿量以跟上胱氨酸排泄有助于防止结石形成。为防止晶体在夜间聚集，建议在睡前摄入 500 mL 水，并在夜间再摄入 300 mL ( 27)。胱氨酸结石患者最重要的一项干预措施是通过增加液体摄入量来增加胱氨酸溶解度。患有结石的成年人的目标尿量应至少为每天 3 L，胱氨酸/L 尿液少于 200 mg (36)。每天需要摄入 4-5 升左右的大量液体，并在睡前和夜间饮用以保持夜间尿液稀释（37）。

尽管科学证据水平较低，但强烈建议患有胱氨酸尿症的儿童采用低蛋白（ 3 升/天）的饮食。饮食中钠的限制应该是胱氨酸尿症患者治疗策略的重要组成部分（38）。几乎没有证据支持限制蛋白质的饮食，尽管减少动物蛋白有利于增加尿液的 pH 值。限制含蛋氨酸的食物如花生、开心果、爆米花、西兰花、蘑菇、花椰菜、鳄梨、豆芽、土豆、菠菜、青豆、豆腐、芸豆、黑豆和豆豉可能会阻止胱氨酸晶体的形成（39）。摄入有机阴离子含量高的蔬菜，如柠檬酸盐和苹果酸盐，应该与更高的尿液 pH 值和更少的结石有关，因为氨基酸胱氨酸可溶于碱性更强的尿液 (40)。与所有结石形成者一样，建议胱氨酸尿症患者将钠摄入量限制在 2,300 毫克/天（100 毫克当量/天）以下（41）。

尿液 pH 值在预防结石形成中起着至关重要的作用。因此，可以通过增加尿液 pH 值来减少胱氨酸结石的形成。直到尿液 pH 值达到 7-7.5 以上，胱氨酸的溶解度才显着增加。使用碳酸氢钠和/或柠檬酸钾将尿液碱化至 pH 7.5 ( 42)。由于尿钠排泄与胱氨酸之间的关系，柠檬酸钾已成为首选的无钠碱化剂 (43)。一个合理的目标是保持胱氨酸浓度低于约 240 mg/L 和尿液 pH 值约 7，以保持溶解度。如果尿液的 pH 值低于 7，可以使用钾碱，每天 3 次，每次 10-20 毫克当量来提高它（5）。虽然胱氨酸结石的尿液碱化是医疗管理的一个组成部分，但由于半胱氨酸的高 pKa (8.3) (44)，口服碱化剂的效果有限。乙酰唑胺可有效增加已经服用柠檬酸钾的胱氨酸结石形成患者的尿液 pH 值。开具乙酰唑胺时必须小心，因为它可能耐受性差，并可能诱发磷酸钙结石形成 (45)。

对于液体摄入量增加、尿液碱化以及蛋白质和盐的饮食限制难以治愈的患者，推荐使用 CBTDs ( 42)。最常用的药物包括 α-巯基丙酰甘氨酸（硫普罗宁）和 D-青霉胺。硫醇化合物含有巯基，它们与半胱氨酸发生二硫键交换反应，产生两个与 CBTD 结合的半胱氨酸分子，这是一种比胱氨酸溶解度高 50 倍的复合物。药物的作用是剂量依赖性的（46）。24 小时尿胱氨酸测量用于指导治疗：如果 24 小时尿胱氨酸浓度保持 > 2,000 微摩尔 (μmol)/L，通常需要螯合治疗，以 D-青霉胺或硫普罗宁的形式给予，以降低游离胱氨酸浓度36）。

7.4.1D-青霉胺

胱氨酸尿症最有效的治疗方法是口服含硫醇化合物，如青霉胺，与尿胱氨酸形成混合二硫化物，减少结晶。青霉胺在减少结石形成和溶解胱氨酸尿症中预先存在的结石方面的有效性已得到充分证明 ( 47)。D-青霉胺可有效降低水化和碱化失败患者的结石形成率（48）。在成人中，青霉胺可减少结石形成，但剂量限制性毒性的发生率很高。进行了一项研究以评估青霉胺对儿科患者的影响和毒性。纳入使用逐渐增加剂量的青霉胺治疗的 11 名胱氨酸尿症儿童。在青霉胺逐渐增加至目标剂量期间，11 名患者均未出现毒性反应，且尿胱氨酸浓度均有所改善。患者共随访 1,203 个月。在此期间，只有 2 名患者出现了明显的副作用，并且没有患者在接受治疗时出现结石或结石危象 (49)。

使游离胱氨酸水平低于 100 μmol/mmol 肌酐所需的胱氨酸结合药物剂量与患者体重密切相关：年龄较大的儿童需要较低的剂量。胱氨酸尿症的内科治疗是可行的。必须针对儿童进行个性化治疗，因为所需的药物量严格取决于体型 ( 50)。一项回顾性研究评估了 D-青霉胺在治疗胱氨酸尿症中的疗效和不良反应。急性药物敏感性反应（皮疹、发热和/或关节病）的发生率超过 40%。34% 接受治疗的患者出现延迟性药物性蛋白尿 。

青霉胺的皮肤副作用包括急性超敏反应和弹力纤维异常 - 穿孔性弹力纤维增生症 (EPS) 和弹性假性假黄瘤，自身免疫性疾病如天疱疮和青霉胺诱导的类红斑狼疮综合征。这些皮肤不良反应可能与青霉胺治疗的剂量和持续时间有关（52）。临床上，EPS表现为长达数厘米的蛇形或环状病变，伴有或不伴有瘙痒。EPS 的治疗主要包括口服异维甲酸、曲安奈德病灶内注射、他扎罗汀的局部应用或洋葱头孢-尿囊素-五聚糖凝胶或冷冻疗法 。

口服 α-巯基丙酰甘氨酸 (MPG) 或硫普罗宁以溶解半胱氨酸结石和/或预防复发已证明其疗效。与通常报道的 D-青霉胺相比，它的副作用更少（54）。在 66 名胱氨酸尿症患者中检查了硫普罗宁长期治疗的效果。在这些患者中，49 人在治疗前服用了 D-青霉胺，而 17 人没有服用。硫普罗宁在减少胱氨酸排泄方面与 D-青霉胺同样有效。在长期使用 MPG 治疗期间（平均剂量为每天 1,193 毫克），尿胱氨酸水平保持在每天 350 至 560 毫克，尿胱氨酸保持在不饱和水平。与这些变化相称，硫普罗宁在 63% 至 71% 的患者中缓解了结石形成，并在 81% 至 94% 的患者中降低了个体结石形成率 (55)。

32 名胱氨酸尿症患者参加了一项长期研究，其中 16 名患者接受了硫普罗宁治疗 24 周。硫普罗宁成功地将每日尿胱氨酸排泄量从 901.48 毫克（治疗前）减少到 488.60 毫克（硫普罗宁给药后第 12 周和第 24 周平均）。硫普罗宁治疗耐受性良好，但在 6 名患者的 13 次事件中观察到副作用。因此，预计硫普罗宁可有效预防胱氨酸结石形成并且耐受性良好（56）。进行了另一项研究，其中确定了属于 6 个胱氨酸尿症家族的 40 名患者。这些患者的尿液中胱氨酸排出量为 3.1 ± 1.7 mmol/24 h。所有患者均通过口服 MPG 治疗，每日剂量为 400-1,200 毫克/24 小时。在对这些患者进行 4 ± 2 年的随访期间。结论是，对于患有胱氨酸尿症或胱氨酸尿结石的患者，使用 MPG 治疗非常有效，副作用最小。

CBTD 降低了尿液中胱氨酸的过饱和度，表现为胱氨酸容量的阴性或阳性。即使存在包括硫普罗宁在内的 CBTD，也可以直接测量胱氨酸容量。这种测量的价值在于有可能监测对药物的反应，规定最小有效剂量，并可能减少通常与 CBTD 相关的不良反应 。

成人患者的推荐初始剂量为 800 毫克/天。对于儿科患者，体重 20 公斤及以上的儿科患者的推荐初始剂量为 15 毫克/公斤/天。应根据尿胱氨酸值重新调整剂量，以使尿胱氨酸浓度低于 250 mg/L。最常见的不良反应 (≥ 10%) 是恶心、腹泻或软便、口腔溃疡、皮疹、疲劳、发热、关节痛、蛋白尿和呕吐。

7.4.3. 卡托普利

卡托普利-半胱氨酸二硫化物的形成是胱氨酸排泄减少的部分原因。卡托普利-半胱氨酸二硫化物的溶解度是胱氨酸的 200 倍。斯隆等人。报道了卡托普利首次在临床上用于治疗两个兄弟姐妹的纯合胱氨酸尿症。在第一个患者中，150 mg/d 的卡托普利治疗 26 周后，胱氨酸排泄减少了 70%。在第二名患者中，每天 75 毫克的卡托普利治疗 9 周后，胱氨酸排泄减少了 93%。两名患者均未观察到不良副作用 (60)。佩拉泽拉等人. 报道了两名接受卡托普利治疗一年的胱氨酸尿症患者的尿胱氨酸排泄量显着下降。这两个病例不能耐受传统疗法（硫普罗宁和 D-青霉胺）（61）。实施了另一项研究以确定卡托普利预防纯合子胱氨酸尿症患者新的或结石生长的临床疗效。9 名有多发性胱氨酸结石病史的患者在标准补液和碱化治疗后接受了 50 mg 卡托普利，每日 3 次，除标准治疗外。研究结果表明，卡托普利可能对至少一些难以控制的胱氨酸尿症患者具有临床疗效（62）。卡托普利应被视为胱氨酸尿症传统药物治疗的替代品。

7.4.4. 布西拉明

布西拉明是一种从硫普罗宁开发的药物，目前用作抗风湿药，并作为硫醇供体，可能能够结合尿液中的半胱氨酸，从而降低结石形成的风险。目前正在招募的 II 期试验正在调查布西拉明对尿胱氨酸排泄的安全性和有效性。

7.5新疗法

7.5.1. L-胱氨酸二甲酯 (L-CDME) 和 L-胱氨酸甲酯 (L-CME)

预防复发性肾结石的一种新的替代方法是基于晶体生长抑制。纽约大学的一个小组正在使用原子力显微镜 (AFM) 来可视化液体中晶体形成的早期阶段。实时原位原子力显微镜显示 L-胱氨酸二甲酯 (L-CDME) 和 L-胱氨酸甲酯 (L-CME) 显着降低了 L-胱氨酸分子的生长速度。这是通过合理设计晶体生长抑制剂来预防 L-胱氨酸结石的新途径 ( 64)。利用小鼠胱氨酸尿模型，证明了CDME在体内抑制 L-胱氨酸晶体生长的功效（65）。进行了一项研究，以评估 L-CDME（一种胱氨酸晶体生长抑制剂）在 Slc3a1 基因敲除小鼠胱氨酸尿症模型中治疗胱氨酸尿石症的有效性。与水组相比，L-CDME 治疗导致结石大小显着减小（p= 0.0002），但结石数量更多（p= 0.005）。数据表明 L-CDME 促进小结石的形成，但不阻止结石的形成，这与 L-CDME 抑制胱氨酸晶体生长的假设一致 。

为了克服 L-CDME 和 L-CME 的化学和代谢稳定性问题，设计、合成了一系列具有或不具有 Nα-甲基化的 l-胱氨酸二酰胺，并评估了它们对 l-胱氨酸结晶的抑制活性。在 l-胱氨酸二酰胺 2a-i 中，l-胱氨酸双吗啉 (CDMOR, LH707, 2g) 和 l-胱氨酸双(N'-甲基哌嗪) (CDNMP, LH708, 2h) 是 l-胱氨酸结晶最有效的抑制剂。67)。

分子的一个潜在限制是潜在的毒性。用 CDME 孵育非胱氨酸肾上皮细胞 (LLC-PK1) 细胞（一种近端肾小管功能模型）导致胱氨酸的时间和剂量依赖性积累，其中 80% 的胱氨酸在溶酶体部分中。溶酶体中胱氨酸的积累导致剂量和时间依赖性细胞死亡（68）。

据报道，在胱氨酸尿症小鼠模型中，营养补充剂 α-硫辛酸 (α-LA)通过增加尿胱氨酸的溶解度来抑制Slc3a1 -/-胱氨酸尿症小鼠模型中的胱氨酸结石形成。抗氧化前化合物 α-LA 是结石生长的强抑制剂，因为与未处理的小鼠相比，用 α-LA 处理的小鼠的结石形成生长较低 (69)。探索 α-LA 的作用机制后，研究人员发现用该化合物治疗不会改变尿胱氨酸浓度，而且其作用独立于 Nrf2 介导的抗氧化反应（通过增加用于谷胱甘肽合成的胱氨酸输入）。相反，观察到胱氨酸在 α-LA 处理的小鼠尿液中的溶解度明显高于未处理的小鼠 (70)。这些发现为临床治疗胱氨酸尿症确定了一种新的治疗策略。在做出进一步结论之前，需要进行 α-LA 治疗胱氨酸尿症的临床试验。

托伐普坦是一种精氨酸加压素受体拮抗剂，可通过显着增加利尿作用来降低肾结石形成者的尿过饱和度。每天服用 15 mg 托伐普坦，连续 5 天，患者每日尿量显着增加，导致尿胱氨酸浓度降低 ( 71)。进行了一项研究以评估托伐普坦对胱氨酸尿症小鼠胱氨酸结石体积的影响。治疗后，与对照组相比，用托伐普坦治疗的小鼠显着延迟了结石的生长，并表现出较低的整体结石体积积累。本研究表明，托伐普坦通过增加胱氨酸尿症小鼠的液体摄入量和尿量来预防 L-胱氨酸结石生长的功效（72）。这些发现为临床治疗胱氨酸尿症确定了一种新的治疗策略。

胱氨酸尿症是尿石症的罕见原因。与其他结石类型的患者相比，受影响的患者发病更早且更具侵袭性。目前胱氨酸尿症的治疗选择在预防结石复发方面的有效性有限，并且通常耐受性差。多项研究表明，L-CDME在体外和体内抑制胱氨酸晶体生长方面同样有效。此外，营养补充剂 α-LA 可防止胱氨酸结石的形成。因此，这代表了对胱氨酸结石的潜在有希望的治疗。支持使用这些方式的临床试验是必要的。

执行：Lya

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来源：医脉通泌尿外科