类器官周报|植入脂肪类器官可抑制癌症进展

摘要：2025年2月4日，加州大学旧金山分校（UCSF）研究团队在《Nature Biotechnology》上发表了一项创新的抗癌策略——“脂肪操纵疗法”（AMT）。该疗法通过基因编辑将白色脂肪细胞改造为类似棕色脂肪的细胞，植入患者体内后能与癌细胞竞争营养物质，从

研究进展|植入脂肪类器官可抑制癌症进展

研究进展|类器官、蛋白质组学与中医药结合揭示缺血性中风损伤机制

研究进展|患者来源类器官加速罕见病药物研发

研究进展|基于人源iPSC分化的微胶质细胞在长期培养的贴壁脑类器官中保护神经元免于神经退化

研究进展|间充质肝细胞通过 Kindlin-2 促进肺癌类器官的形成

植入脂肪类器官可抑制癌症进展

2025年2月4日，加州大学旧金山分校（UCSF）研究团队在《Nature Biotechnology》上发表了一项创新的抗癌策略——“脂肪操纵疗法”（AMT）。该疗法通过基因编辑将白色脂肪细胞改造为类似棕色脂肪的细胞，植入患者体内后能与癌细胞竞争营养物质，从而抑制肿瘤生长。

具体来说，研究团队从患者体内提取白色脂肪细胞，通过CRISPR技术上调UCP1等关键基因的表达，使这些细胞转变为“棕色脂肪样组织”。植入患者体内后，这些改造后的脂肪细胞能从癌细胞手中抢夺葡萄糖和脂肪酸，显著抑制肿瘤生长。此外，该疗法还可通过调整用于依赖其他营养物质的肿瘤，具有广泛的治疗潜力。

研究团队进一步开发了“脂肪类器官”（adipose organoid），在小鼠实验中，将仅上调UCP1表达的脂肪类器官植入肿瘤旁，使肿瘤体积缩小超过50%，癌细胞增殖速率下降，凋亡速率上升，肿瘤微血管密度降低，表明癌细胞的远处转移也更困难。实验还显示，脂肪类器官通过抢夺葡萄糖和脂肪酸实现抑癌，而高脂饮食或高浓度糖水可抵消这一效果。此外，脂肪类器官在距离肿瘤较远的部位也能发挥系统性抑癌作用，且可实现自体移植，降低排异风险。

研究还发现，AMT疗法在携带BRCA1/2突变的乳腺癌高危人群中可减少癌前细胞数量，有望用于预防性治疗。通过将CRISPR上调的关键基因改为尿苷代谢酶UPP1，AMT疗法还能有效抑制胰腺癌生长，这一策略有望推广到更多癌症类型中。

类器官、蛋白质组学与中医药结合揭示缺血性中风损伤机制

2025年2月，北京协和医院冷泠教授团队和中医科学院卫军营教授团队在《Bioactive Materials》上发表研究，利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的脑类器官建立缺氧模型，模拟中风损伤。研究通过蛋白质组学和单细胞转录组分析，揭示了缺血性中风的损伤机制，并发现传统中药灯盏生脉胶囊（DZSMC）可缓解缺血和缺氧引起的脑损伤。

研究首先通过中风小鼠模型评估脑损伤组织的病理特征，发现中风小鼠大脑中出现神经元损伤、水肿和神经纤维的无序排列。星形胶质细胞标志物GFAP在缺血脑中显著上调，而其他神经标志物如PAX6、SOX2、TUJ1、NeuN和ASCL1则下调，表明缺血性脑损伤导致神经细胞功能障碍。进一步研究通过将hiPSC来源的脑类器官暴露于缺氧环境中，模拟中风脑损伤。结果显示，缺氧处理使得星形胶质细胞标志物GFAP的表达增加，而前脑标志物PAX6、祖细胞层标志物SOX2和神经元标志物如TUJ1、NeuN和ASCL1的表达减少，与中风小鼠模型中观察到的结果一致。

单细胞RNA测序揭示，缺氧处理的脑类器官中，三种星形胶质细胞数量增加，尤其是星形胶质细胞1在缺氧时显示出缺氧应答和凋亡相关基因的高表达，但整体处于不健康状态。而皮质兴奋性神经元和神经干细胞数量显著减少，表现出凋亡和衰老的迹象。

灯盏生脉胶囊（DZSMC）由人参、五味子、短檀和麦冬等中药组成，广泛用于心脑血管疾病治疗。研究发现，DZSMC通过降低梗死率、改善神经损伤，能有效缓解脑缺血损伤，对中风小鼠具有显著的治疗效果。蛋白质组学分析显示，DZSMC能够恢复脑组织中与脂质代谢、神经系统发育及细胞骨架相关的蛋白水平。网络药理学分析指出，DZSMC中的化合物通过调节多种生物功能，发挥其多靶点的治疗潜力，揭示了其在中风治疗中的潜在应用价值。

综上所述，该研究通过hiPSC来源的脑类器官建立了低氧卒中模型，揭示了中风相关的关键细胞类型和发病机制，并验证了中药在调节脂质代谢相关生物功能中的治疗作用。这种脑类器官和多组学方法的结合为脑卒中的研究和药物筛选提供了新平台。

患者来源类器官加速罕见病药物研发

2025年1月22日，堪萨斯城儿童仁慈医院研究团队在《Nature》上发表研究，通过个性化反义寡核苷酸（ASO）在治疗罕见遗传病方面取得重大进展。研究聚焦杜氏肌营养不良症（DMD），利用患者衍生的类器官模型评估ASO疗法。ASO是一种短的合成核酸分子，能与细胞内的mRNA互补，影响蛋白质表达。研究人员通过将ASO输送到患者衍生的类器官中，成功恢复了dystrophin蛋白的表达，改善了心脏收缩功能。

研究中，一位DMD患者在接受ASO治疗后，其心脏类器官中的dystrophin蛋白表达恢复，心脏收缩功能显著改善。该研究开发的平台具有快速、稳健和可扩展的特点。研究人员利用冷冻保存的外周血单个核细胞（PBMCs），在3周内成功生成了诱导多能干细胞（iPS细胞），并将其分化为心脏类器官。新方法仅需少量患者血细胞，两到三周即可生成iPSC，每位患者的费用不到500美元，远低于传统方法。

首席研究员Scott T. Younger博士表示，该团队可以同时为许多患者生成iPSC和类器官模型，加速治疗干预措施的评估。患者无需等待一年多时间生成细胞模型，而是可以在一两个月内完成从抽血到诊断和/或治疗建议的整个过程。研究人员希望其他机构能采用这种快速、可扩展的平台，为全球罕见病患者提供更快、更有效的护理。

基于人源iPSC分化的微胶质细胞在长期培养的贴壁脑类器官中保护神经元免于神经退化

2025年1月9日，美国希望之城贝克曼研究所Yanhong Shi团队在《Communications Biology》杂志发表研究，开发了一种粘附类脑器官（ABO）平台，能够实现类脑器官的长期培养（超过一年），并成功整合了小胶质细胞。该平台为研究脑发育中的神经胶质细胞相互作用以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制提供了新的模型。

研究团队展示了从诱导多能干细胞（iPSC）到ABO的完整培养流程：从第0天形成胚样体（EB），经过神经诱导阶段，到70-100天时将类器官切片并进行贴壁培养。贴壁培养后，细胞从核心区域向外迁移，形成放射状结构。在不同发育阶段，ABO表现出明显的特征，包括分层结构、神经元和星形胶质细胞的良好存活，以及少突胶质细胞的成熟。此外，研究还验证了分化的小胶质细胞在ABO中的存活和功能，发现小胶质细胞能够与神经元和星形胶质细胞良好整合。

实验进一步揭示了星形胶质细胞对小胶质细胞存活的重要性，LT-ABO中微胶质细胞的存活率更高，且分支形态更好。共培养实验表明，星形胶质细胞能够显著促进微胶质细胞的存活和分支形成。此外，研究还发现微胶质细胞与星形胶质细胞的相互作用能够显著提高微胶质细胞的存活率。在含微胶质细胞的长期ABO中，突触密度增加、磷酸化Tau水平降低、细胞碎片减少，且细胞凋亡减少，表明微胶质细胞对神经元具有保护作用。钙成像分析显示，加入微胶质细胞后，神经元的钙信号振幅和频率显著提高，表明微胶质细胞能够促进神经元的功能性成熟。

该研究开发的ABO模型不仅延长了类脑器官的培养时间，还支持小胶质细胞的长期存活，模拟其在大脑中的功能。这一平台为研究神经胶质细胞的相互作用以及神经退行性疾病的发病机制提供了新的工具，为未来相关疾病的治疗研究奠定了基础。

间充质肝细胞通过 Kindlin-2 促进肺癌类器官的形成

2025年1月9日，中国医学科学院肿瘤医院（深圳医院）与匹兹堡大学联合团队在《Stem Cell Research & Therapy》杂志发表研究，提出了一种创新方法，通过结合间充质干细胞（MSCs）和细胞信号蛋白Kindlin-2，成功促进了难以形成类器官的癌细胞的类器官生成，为癌症研究提供了新的工具。

类器官技术能够精准模拟肿瘤的组织结构和药物反应，但某些癌细胞（如部分胃癌、肝癌和肺癌细胞）因高度异质性难以形成类器官，限制了其在癌症研究中的应用。为解决这一问题，研究团队利用MSCs与Kindlin-2的协同作用，推动了这些癌细胞的类器官形成。

MSCs是一种具有多向分化潜力的细胞，可转化为癌相关成纤维细胞（CAFs），在肿瘤微环境中发挥重要作用。Kindlin-2则是一种关键的细胞黏附与信号传递蛋白，通过调节整合素与细胞外基质的结合，促进细胞生长、分化和存活。研究中，团队将肿瘤细胞与MSCs混合培养在三维基质中，成功使原本难以形成类器官的癌细胞生长出类器官，且数量和大小显著增加。基因组学分析显示，这些类器官与原始肿瘤组织在遗传特征上高度一致，能够精确反映原肿瘤的生物学特征。

实验还发现，Kindlin-2蛋白的过表达显著促进了类器官的生成和生长，而其抑制则导致类器官形成率大幅下降，细胞活力显著减弱，证明了Kindlin-2在类器官形成中的核心作用。此外，这些新生类器官对常用肺癌药物（如顺铂、5-FU和阿霉素）的反应与原始肿瘤相符，表明其可作为个性化药物筛选的重要工具。

该研究不仅解决了类器官技术中的一个关键难题，还为肿瘤微环境的研究提供了新视角。未来，随着干细胞技术与信号蛋白研究的深入，类器官技术有望成为癌症研究和治疗中的重要工具，为癌症患者带来新的希望。