摘要：本文回顾了微生物菌群组成及微生物菌群衍生的代谢物是否与免疫治疗反应和irAEs有关。此外，本文还讨论了通过调节微生物菌群组成来提高免疫治疗疗效或减轻毒性的各种方法。

肠道菌群重塑癌症免疫治疗疗效:机制和治疗策略

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综 述

● 原文: iMeta (IF 23.8)

● 文章被引（Dimensions截至2025年2月23日）: 30

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● 2024年1月1日，中山大学谢小明、伍民庆、邹宇田等在iMeta在线联合发表了题为 “

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● 第一作者：谢锦东、刘曼青、邓鑫霈

● 通讯作者：邹宇田（zouyt@sysucc.org.cn）、伍民庆（wumq@sysucc.org.cn）、谢小明（xiexm@sysucc.org.cn）

● 合作作者：唐宇辉、郑少全、欧雪琪、唐海林

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亮 点

● 肠道菌群被认为是宿主介导的抗癌免疫反应的关键调节因子，特别是在免疫治疗过程中，抗生素诱导的菌群失调往往导致免疫治疗的耐药和不良的临床结果；

● 虽然肠道菌群介导的增强疗效和改善免疫治疗副作用的机制因细菌种属和免疫治疗类型而异，但通常是通过增强抗癌免疫和重塑肿瘤微环境来实现的；

● 我们回顾了各种癌症类型中与免疫治疗应答相关的共生菌群谱，其特点是具有高度多样性和丰富的特定物种，这可能有助于在治疗前预测患者对免疫治疗的敏感性；

● 鉴于个体肠道菌群与免疫治疗应答之间的因果关系，我们提出肠道菌群作为未来个体化抗癌方案的治疗靶点和辅助剂，并回顾了目前肠道菌群向“有益菌”方向发展的困境和潜在策略。

摘 要

肠道菌群对维持局部和全身免疫稳态至关重要。微生物菌群已经被证明在癌症发展和抗癌免疫中发挥着不同的作用。癌症免疫疗法是一种依赖于刺激宿主免疫的新型抗癌疗法，但其反应率低，且存在严重的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。既往的研究表明，肠道菌群的多样性和组成与治疗效果的异质性有关。因此，改变微生物菌群分类群可以改善免疫治疗的临床效果。在这篇综述中，我们回顾了微生物菌群组成及微生物菌群衍生的代谢物是否与免疫治疗反应和irAEs有关。此外，我们还讨论了通过调节微生物菌群组成来提高免疫治疗疗效或减轻毒性的各种方法。

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全文解读

引 言

在全球范围内，多因素的癌症是导致死亡的第二大原因，而免疫系统与肿瘤生长有着错综复杂的联系。在健康的个体中，免疫细胞可以通过免疫监视迅速识别和清除异常细胞。然而，癌细胞可以逃避宿主免疫，增殖并形成肿瘤内免疫抑制环境。免疫治疗，包括过继细胞疗法(adoptive cell therapy, ACT)、肿瘤疫苗、细胞因子、溶瘤病毒治疗和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI) 治疗，已经极大地改变了癌症的治疗格局。与化疗、放疗等常规抗肿瘤治疗疗法不同，免疫治疗通过释放和增强宿主抗肿瘤免疫反应，间接延缓肿瘤生长。免疫治疗已在多种肿瘤类型中取得临床突破，包括血液系统恶性肿瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer , NSCLC)、肾细胞癌(renal cell cancer, RCC)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和胃肠道(gastrointestinal, GI)癌。

然而，免疫治疗仅对一小部分患者有效，大多数患者因原发性难治性和肿瘤微环境免疫浸润(tumor microenvironment, TME)引起的获得性耐药而失败。此外，免疫相关的不良反应使治疗模式复杂化，阻碍了免疫治疗的发展和临床应用。因此，癌症免疫治疗的最新进展主要集中在通过代谢重编程以及与其他的抗肿瘤方法的联用，使TME中的免疫缺陷正常化，增强抗肿瘤免疫效果。

共生菌群在癌症和抗癌疗法之间有着错综复杂的关系，并在促炎和抗炎功能之间保持平衡。有证据表明，肠道菌群及其代谢物可以显著促进免疫相关干预的疗效和/或毒性。特异性菌群谱与免疫治疗应答者以及无应答者之间抗肿瘤免疫治疗的改善或缺陷有关。因此，调控肠道菌群向“有益”菌群的优势方向发展可能是一种新型的治疗策略，也是一种新的生物标志物，可以改善和预测接受免疫治疗的癌症患者的临床疗效（图1）。

图 1. 肠道菌群在免疫治疗中的作用

通过饮食干预、粪便菌群移植、益生元、益生菌和菌群联用来调控癌症患者体内的共生菌，肠腔中的“有益”菌群及其代谢产物可增强宿主的抗肿瘤免疫力。在肠道相关淋巴组织（GALT）中可以观察到效应T细胞的增加和调节性T细胞（Tregs）的诱导，从而改善癌症免疫治疗的疗效，降低免疫相关不良事件的发生率。

癌症-微生物-免疫轴

肠道菌群在癌症中的双重作用

即使是健康人的肠道菌群也有很大差异。它们存在于肠道上皮屏障上，与宿主共生。复杂的微生物生态系统对人体健康至关重要，其破坏与慢性炎症、自身免疫性疾病、心脏衰竭甚至癌症有关（图 2）。既往的研究表明，共生微生物群在癌症的发生、发展和转移过程中扮演着截然不同的角色。

1987 年，一项研究观察到，慢性感染伤寒沙门氏菌的患者与肝胆癌诱发的死亡风险增加有关。1994 年，世界卫生组织将幽门螺杆菌定为Ⅰ类生物致癌物，并承认它是胃腺癌的关键病理因素。在结肠癌和胰腺癌中发现的其他共生菌也具有促肿瘤作用。研究人员发现，减少细菌负荷可显著减慢结直肠肿瘤的生长。除了这些已被阐明的致癌菌群外，肠道菌群的破坏，即菌群失调，也可能成为诱发癌症的关键驱动因素。肠道菌群致癌的机制包括产生有毒代谢产物、诱导炎症环境和抑制抗肿瘤免疫，从而导致肿瘤基因组不稳定、DNA 损伤和免疫逃逸。最近的研究提供了其他潜在的机制，包括调节循环中的激素或通过称为肠-脑轴的相互途径，这进一步解释了肠道菌群如何诱导胃肠道以外的远端器官和系统的发育不良。

相反，其他研究支持完整的肠道菌群具有预防癌症的作用。研究发现，使用抗生素与小鼠和人类的乳腺癌发病率增加之间存在因果关系。Iida 等人的研究表明，共生菌部分通过诱导肿瘤相关先天性髓系细胞产生促炎细胞因子，从而改变肠道粘膜部位和 TME 的炎症反应，发挥抗癌作用。Erick等人发现，通过人向小鼠进行粪便菌群移植（fecal microbiota transfer, FMT），肠道菌群可显著缓解小鼠胰腺肿瘤（pancreatic adenoma, PDAC）的生长。这些研究表明，肠道菌群可能通过改变肿瘤内微生物组成和塑造TME来部分延缓肿瘤生长。有趣的是，最近的一项研究表明，肠道菌群及其后益生菌通过调节肠道干细胞（intestinal stem cells, ISCs）的功能和自我更新，对健康人的肠道和免疫平衡做出了贡献。此外，它还能通过肿瘤佐剂性和抗原性改善免疫监视。

急性炎症反应的诱导通常会通过促进树突状细胞(dendritic cells, DC)和效应T细胞的成熟来刺激抗肿瘤免疫反应，而慢性炎症则会促进肿瘤的进展和治疗抵抗。虽然某些细菌可能激活免疫系统，产生炎症和氧化应激，但它们也可以促进肿瘤的发展，特别是在持续炎症的情况下，可能导致癌症进展过程中复杂的相互作用。幽门螺杆菌长期感染会激活紊乱的胃粘膜免疫反应，导致免疫抑制细胞的积累，最终引发胃癌。肠道菌群或微生物产物是炎症性肠病诱发结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的必要条件，而使用一种常见的抗菌添加剂可能会加重结肠炎症，并以微生物依赖的方式增加结肠炎相关结肠肿瘤发生的风险。还需要进一步的研究来充分了解这些相互作用，并阐明如何调整共生物种的组成，以实现免疫激活和免疫抑制之间的平衡。

图2. 机体微生物菌群失调会导致各种疾病产生

机体微生物菌群失调会导致各种疾病产生，包括癌症、肠道疾病、肝脏疾病、慢性肾脏疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、代谢疾病以及神经和精神疾病。

肠道菌群在适应性和先天性免疫应答中的免疫调节功能

共生微生物群和宿主免疫系统之间错综复杂的相互作用始于肠道上皮细胞。来自肠道微生物的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)与呈现在多种肠道上皮细胞和先天性免疫细胞上的模式识别受体(pattern recognition receptor, PRRs)，DCs等抗原呈递细胞被激活，并广泛产生促炎细胞因子。肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue, GALT)中的DCs被激活并转移到肠系膜淋巴结，从而促进了对naïve CD4+和CD8+ T细胞的刺激。研究揭示了肠道菌群如何影响肿瘤组织中适应性和先天性免疫细胞的生成、分化和浸润。在小鼠的结直肠癌和黑色素瘤模型中，口服共生梭状芽孢杆菌菌株可以通过增强肿瘤内CD8+ T细胞的浸润和活化而有效诱导抗肿瘤免疫，其疗效优于单独的抗PD-1治疗。共生微生物群落还可以通过激活CD8+ T细胞依赖性的抗肿瘤反应，对肿瘤切除术后患者的预后产生积极影响。

既往的研究表明，微生物群通过PRRs衍生的调节因子通过激活先天性免疫途径与癌症的诱发和发展有关。然而，其他研究报告指出，肠道菌群也能以有益的方式影响先天性免疫，从而对抗癌症。研究发现，在接受辐射的黑色素瘤小鼠中，肠道共生菌可以通过toll样受体4 (toll-like receptor 4, TLR4)信号激活DCs，从而增强抗肿瘤T细胞免疫。此外，在肺癌和宫颈癌小鼠模型中，万古霉素治疗诱导的特异性肠道细菌的流行也与通过刺激CD8α+ DCs分泌的白细胞介素12 (interleukin 12, IL-12)增强细胞毒性T细胞反应有关。Lam等人提出，肠道菌群可以通过调节自然杀伤细胞(natural killer, NK) - DCs轴和I型干扰素(type I interferon, IFN-I)信号传导，使肿瘤内单核吞噬细胞(mononuclear phagocytes, MPs)向免疫刺激单核细胞和DCs倾斜，从而对TME中的先天性免疫景观进行重编程。当肠道菌群被耗尽时，这些MPs倾向于向致瘤性的巨噬细胞倾斜。研究还发现，完整的共生菌可部分通过增强γδT17细胞应答来支持肺癌小鼠的免疫监视。

肠道菌群对癌症免疫治疗的影响

肠道菌群在癌症免疫治疗中的作用

除了影响肿瘤的发展，共生菌也可以影响治疗结果。既往的研究已经解释了肠道菌群对抗癌免疫反应重编程的参与和贡献，为 “共生微生物学” 这个新的领域提供了理论依据。

肠道菌群通过免疫细胞所在的肠壁与免疫系统相互作用，通过循环和全身代谢影响肠道免疫以及远端粘膜部位的免疫反应。化疗、放疗和免疫治疗等抗肿瘤治疗可破坏肠道上皮物理屏障的完整性，引起特定微生物群的易位或积聚，从而导致共生微生物群的组成发生改变。Rag2 - / - γc - / -小鼠在ACT前接受全身照射(total body irradiation, TBI)后，由于脂多糖(Lipopolysaccharides, LPS, 一种由革兰氏菌产生的常见代谢物)的全身释放和TBI诱导的粘膜屏障损伤允许的微生物易位，抗肿瘤免疫得到增强。在使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)抗体治疗的小鼠中，上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocytes, IELs)和回肠上皮细胞(ileal epithelial cells, IECs)之间的平衡受到破坏，导致肠道受损以及脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和头类拟杆菌(Bacteroides cepacian)的积累(后来发现与较好的临床结果相关)。

肠道内容物的菌群失调也会影响癌症免疫治疗的临床效果，因为肠道菌群失调和宿主免疫是相互影响的。通常的做法是给接受癌症治疗的患者开具抗生素处方，以预防或减轻机会性感染。除了抗菌作用外，有证据表明，抗生素是导致菌群失调最常见的原因，它通过改变肠道菌群的组成或降低其多样性，从而对基于T细胞的免疫疗法产生不利影响。在接受抗生素鸡尾酒疗法(万古霉素、亚胺培南和新霉素)的小鼠肠道菌群紊乱，导致肿瘤浸润的髓系细胞功能受损，对CpG -寡核苷酸免疫治疗的反应较差。在小鼠MCA205肉瘤、Ret黑色素瘤和MC38结肠癌型中分别使用广谱抗生素，均会导致CTLA-4特异性抗体的抗肿瘤作用减弱。基于这些临床前模型的观察结果，对癌症患者进行了回顾性分析，以确定抗生素预用药是否会影响ICI治疗的结果。最近的一项研究表明，接受ICI治疗的恶性肿瘤患者的不良预后[客观缓解率(objective remission rate, ORR)，无进展生存期(progression-free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)]与抗生素用药有关。

肠道菌群组成与免疫治疗疗效的关系

ICI治疗

抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD1) /程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)和抗CTLA -4单克隆抗体(monoclonal antibodies, mAbs)是目前应用最广泛的ICI治疗药物。尽管目前的ICI治疗为以前被定义为无法治愈的癌症患者带来了希望，但其局限性在于初始反应率低和抗肿瘤疗效长期丧失。许多临床前和临床研究表明，共生菌群组成的个体差异可能是ICI治疗成功率存在显著差异的原因。使用鸟枪法DNA测序、16S rRNA测序和代谢组学对接受单克隆抗体治疗的患者收集的基线粪便样本进行分析，发现粪便细菌组成的多样性或丰富度的降低与较低的应答率和较差的患者生存率相关。除了肠道菌群的多样性外，进一步的研究还发现，肠道菌群生态系统中特定细菌物种或菌株的积累也与免疫治疗疗效提高和抗肿瘤T细胞免疫增强有关。

用抗PD-1的mAb对分别从Taconic Farms (TAC)和Jackson Laboratory (JAX)引进的的不同共生微生物的C57BL/6小鼠进行治疗，发现JAX喂养的小鼠(双歧杆菌相对丰富)对治疗的应答率要高得多。这种表型可以通过同群饲养或粪便移植转移到TAC饲养的小鼠身上。Matson等人发现，在接受抗PD-1阻断治疗的转移性黑色素瘤患者中，长双歧杆菌、屎肠球菌和产气柯林斯菌更为普遍，将应答者的粪便移植到携带黑色素瘤的无菌(germ-free, GF)小鼠体内可有效地促进小鼠的抗肿瘤免疫反应，并恢复小鼠抗PD-L1阻断治疗的效果。这表明肠道菌群组成至少部分参与了ICI治疗的疗效。与肠道菌群中以类杆菌为主的患者相比，粪杆菌丰度高的转移性黑色素瘤患者更容易从抗PD-1和抗CTLA-4治疗中获益，PFS显著延长。对NSCLC和RCC患者的粪便进行测序分析，发现嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰富度与对ICI治疗的疗效相关。在抗PD-1/PD-L1治疗前和治疗期间收集的晚期胃肠道癌症患者的基线粪便样本显示，在临床预后较好的患者中，普雷沃特氏菌/嗜酸拟杆菌的比例升高。此外，有研究表明，一部分应答者体内明显富含普雷沃特氏菌、瘤胃球菌和毛螺菌。此外，基于抗PD-1的免疫治疗联合中药葛根芩连汤(Gegen Qinlian decoction, GQD)，通过重塑以高丰度的酸性拟杆菌为特征的肠道菌群，提高CD8 T细胞和IFN-γ的水平，根除了小鼠的结直肠癌。

嵌合抗原受体T细胞(CARTs)和异体造血细胞移植(alloc - HCT)治疗

ICI治疗在许多实体瘤类型中取得了巨大的成功。然而，对于血液系统恶性肿瘤，靶向CD19和CARTs和alloc – HCT治疗已被分别证明是基于T细胞的抗癌疗法的雏形和创新。人们对肠道菌群组成如何影响alloc – HCT和CARTs免疫治疗的理解正在不断加深。共生菌群的多样性与干细胞移植后进展和复发的风险较低有关，其中以黏液真杆菌为主，而广谱抗生素诱导的肠球菌的丰度与移植物抗宿主疾病(graft-versus-host disease, GVHD)的加剧和不利的OS有关。Smith等人观察到，CD19-CART治疗前肠道菌群的不同优势导致B细胞恶性肿瘤患者的不同结局。在获得完全缓解(complete response, CR)的患者中富含颤螺旋菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科，而消化链球菌科的增加与抗CD19的CAR-T细胞的耐药性有关。为了证实这一结果，同一团队随后进行了一项双中心研究，研究人员发现，在CART治疗中，瘤胃球菌属的丰度越高，拟杆菌属和粪杆菌属的丰度也越高，其疗效越好，且无毒性。值得注意的是，CAR-T治疗中发现的“有益的”肠道菌群，如瘤胃球菌科、粪杆菌科和毛螺菌科，与能够促进ICI治疗效果的“有益的”细菌是一致的。然而，拟杆菌属的特定细菌类群显示出CAR-T免疫治疗的疗效增加，这与其在ICI免疫治疗中降低抗癌免疫力的作用形成鲜明对比(表1)。

表1. 肿瘤免疫治疗中特定微生物群的调节

肠道菌群组成与免疫相关毒性的关系

免疫治疗作为一种新型的抗癌疗法，可以激活宿主对肿瘤的免疫反应，改变肿瘤组织和器官中固有的免疫抑制TME。然而，增强的全身免疫反应不仅影响肿瘤组织，也会对正常组织产生影响，引起结肠炎、肝炎、肺炎和GVHD，统称为免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs)。长期以来，寻找一种既能改善临床疗效又能预防irAEs的干预措施一直是人们关注的问题。共生菌在缓解免疫系统过度刺激方面起着关键的作用，它通过增强粘膜屏障部位调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)的诱导，产生进入血液循环的免疫调节代谢物，从而诱导免疫耐受。肠道菌群可以维持宿主肠道内和其他部位的稳态。操纵共生菌可能是问题的关键。肠道经黏液真杆菌属与患者总体存活率的提高有关，同时还能防止接受alloc – HCT治疗的患者发生致死性GVHD。在临床前小鼠模型中，抗CTLA-4治疗引起的肠道菌群组成变化与肠道病变的严重程度有关，并且观察到抗生素治疗小鼠重新定植拟杆菌属能够解除CTLA-4阻断剂的偶联功效和毒性。两项针对转移性黑色素瘤患者的前瞻性研究报道，患者基线粪便样本中拟杆菌门的比例过高与伊匹木单抗诱发的结肠炎的耐药性有关。先前一项针对晚期NSCLC患者的研究表明，在抗PD-1/PD-L1治疗期间，乳酸杆菌科、拉乌尔菌属和Akkermensia对irAEs的发展具有抑制作用。有趣的是，尽管拟杆菌门和Akkermensia能够减轻免疫相关毒性，但免疫疗法的临床效果并没有得到改善。

肠道菌群在癌症免疫治疗中的有益机制

人类微生物群产生多种基因，微生物群编码的多肽可以模拟肿瘤新抗原。在临床前小鼠模型中，抗微生物抗原免疫刺激后，细菌表位特异性T细胞扩增，进入循环，并转运到TME，通过产生趋化因子、表达CD40L或肿瘤抗原特异性T细胞的交叉反应，促进远处部位的免疫反应。许多研究表明，肠道微生物能够通过与介导抗炎或促免疫作用的PRRs相互作用，从而刺激全身先天性免疫反应。当暴露于微生物表面的PAMP时，位于肠道粘膜或其他地方的抗原提呈细胞(antigen-presenting cells, APCs)会以PRR依赖的方式上调肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-12和IFN等促炎基因，从而促进Th1/Tc1的免疫应答反应。值得注意的是，最近的一项研究指出，特定的肠道细菌物种也可能通过抑制PD-L2及其结合伴侣在T细胞中的表达来促进抗肿瘤免疫。

肠道细菌亚群产生的肌苷通过增强表达A2AR的naïve T细胞的Th1分化和效应功能来增强抗肿瘤免疫。它还能为渗入癌细胞消耗葡萄糖的 TME 的效应 T 细胞提供营养。研究发现，抗PD-1/PD-L1反应与产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)的细菌如真杆菌、乳杆菌和链球菌呈正相关性。肠道微生物群在 CAR-T 输注中的免疫刺激作用的机制可能还依赖于微生物代谢产物(包括胆汁酸代谢物、色氨酸代谢物和SCFAs)以及细菌来源的膜组分(如脂磷胆酸和脂多糖)，它们通过宿主受体和其他靶向分子对T细胞产生强烈影响，因此也可以在基于 T 细胞的 CAR-T 疗法中调节抗癌免疫(图3)。

图3. 肠道菌群参与癌症免疫治疗的免疫刺激机制

免疫治疗可以增加肠道上皮的通透性、引起菌群的易位和生态失调。在癌症治疗期间，抗生素用于治疗机会性感染，但也可能导致肠道菌群的破坏。肠道菌群的免疫刺激机制包括模式识别受体（PRR）和病原体相关分子模式（PAMP）的连接，短链脂肪酸（SCFAs）、脂多糖（LPS）和肌苷等菌群代谢物的释放，以及菌群表位特异性T细胞和肿瘤抗原特异性T细胞的交叉反应。

肠道菌群的应用:作为新的治疗工具和免疫治疗的生物标志物

改善癌症免疫治疗的治疗策略

癌症患者在接受免疫疗法之前通常会接受化疗和放疗等传统疗法，这可能会对肠道共生系统造成不利影响。因此，在免疫相关干预之前，将肠道菌群组成调整到最佳生物多样性和特征状态可能是一种新的有效治疗手段。最近的研究使人们认识到，肠道菌群与人类共同多样化，基于微生物群的综合治疗必须采用特定人群的方法。因此，必须根据患者的年龄、生活方式、合并症、合并用药和基因遗传基因调整干预措施，以优化个人治疗(表2)。

表2. 癌症免疫治疗中调节肠道菌群的策略及相应的临床试验

饮食干预

众所周知，“人如其食”，即长期的饮食习惯从科学的角度影响人体肠道微生物的组成和活性。值得注意的是，研究表明，肠道菌群会迅速对饮食变化做出反应，即使这些变化发生在很短的时间内。这凸显了干预癌症患者饮食作为抑制肿瘤生长是一种可行的策略。越来越多的证据表明，高糖和高脂饮食的患者对免疫治疗的反应较差，而摄入足够的膳食纤维和盐可以改善临床疗效。膳食纤维中的微生物发酵产生丁酸和丙酸等SCFAs，它们可以与肠壁相互作用，有助于维持肠道免疫稳态，是ICI治疗长期应答者肠道菌群产生的主要代谢物。高盐状态与显著的肿瘤消退相关。它增强了荷瘤小鼠的抗癌免疫力，表明盐的摄入可能是影响免疫治疗效果的饮食相关因素。因此，对于接受免疫治疗的癌症患者，可以推荐高纤维、高盐、低脂肪、低糖的饮食。一些研究称，不同的饮食可能导致宿主细菌分类群发生可预测的变化。在小鼠模型中，较高的纤维摄入量与Provotella的增多有关，而较高的盐摄入量会导致拟杆菌和变形杆菌的丰度降低，同时上调厚壁菌门。生酮饮食可上调共生菌马氏艾森伯格菌的丰度，而其与血清中的3-羟基丁酸(3-hydroxybutyrate, 3-HB)浓度密切相关，并以3-HB依赖的方式诱导基于T细胞的抗肿瘤作用，从而促进结直肠癌小鼠的ICI疗效，提高总生存率。为了进一步开发饮食干预措施，需要开展更多的研究来确定饮食干预如何调节肠道菌群组成和增强抗癌免疫反应，以及其潜在的机制。

粪便菌群移植（FMT）

通过将健康供体的粪便移植给受体，FMT可以直接调节肠道菌群谱，从而促进具有增强健康特性的细菌的重新定殖，恢复胃肠道微生物多样性，并改善免疫治疗的效果。在临床前模型中，接受来自对ICI治疗有反应的患者的FMT的小鼠已证实可以使肿瘤消退。在一项人体临床试验中，FMT治疗在免疫治疗中的可行性和安全性得到了证实，10名抗PD-1难治性转移性黑色素瘤患者中，有3人在FMT治疗后对抗PD-1阻滞剂产生了反应，而这10名患者中没有一人在FMT治疗期间发生严重的irAEs。受第一项临床试验启发的另一项I期临床试验也关注了FMT联合抗PD-1治疗对免疫治疗失败的转移性黑色素瘤患者的临床获益，报告称15名患者中有2名获得部分缓解，1名获得CR。尽管在这项临床试验中，所有患者都经历了至少一次的irAEs，但程度很小。最近的一项多中心I期试验将健康供体FMT与PD-1抑制剂相结合，结果更令人乐观：20名晚期黑色素瘤患者(既往未接受过治疗)中有13名对联合治疗有反应，包括4名达到了CR，尽管20名患者中有5名在联合治疗期间出现了3级的irAEs。FMT作为一线治疗的安全性也得到了保证，因为单独使用FMT时没有出现严重的irAEs。然而，值得注意的是，随着时间的推移，供体和受体肠道微生物组之间的相似性仅在治疗应答者中逐渐增加。

共生菌株

除了免疫调节、方便和价格低廉外，在FMT治疗过程中可能存在慢性疾病(如肥胖、病原体和致癌)的安全风险，因此将共生菌株作为外源性益生菌是FMT的首选替代方案。研究表明，开发基于特定微生物群为基础的联合治疗可以提高免疫治疗的总体反应率。将肌苷补充与ICI治疗和过继T细胞治疗相结合，可以延缓小鼠肿瘤生长及提高存活率，而假长双歧杆菌等可以产生肌苷的微生物可能是一种新颖而有效的传递分子并增强其在TME中的积累的方法，可将其添加到癌症患者的饮食中，以提高ICI治疗的疗效。Tanoue等人从健康的人类粪便中分离出了一种罕见的共生菌群，由11种菌株组成，其中包括7种拟杆菌属和4种非拟杆菌属，补充这11种菌株可通过诱导小鼠肠道中产生IFN-γ的CD8+ T细胞增强自发的和ICI介导的抗肿瘤免疫，而不会引起结肠炎。除了共生菌株在肠道中定殖对提高癌症治疗效果具有显著的临床益处外，最近还出现了通过刺激先天性和适应性免疫来调节肠道细菌基因回路的工程细菌，如大肠杆菌(E. coli)，这种细菌既可以单独，也可以作为佐剂与其他方式联合使用，从而成为新型的抗癌药物。在多种小鼠肿瘤模型中，通过编程免疫治疗的大肠杆菌装载抗CD47阻断纳米体可以增强肿瘤内T细胞的激活，并有效缩减肿瘤大小。同时另一项临床前研究表明，工程大肠杆菌Nissle 1917菌株通过增加L-精氨酸介导的T细胞的生成和活化增强了PD-L1阻断剂的功效。

益生元和益生菌

益生元是一种非消化性的食物成分，可以作为肠道微生物的营养物质。研究表明，选择性增强肠道细菌可以改善抗癌治疗效果。例如，菊粉可以刺激粪杆菌和双歧杆菌的生长，而这两种细菌与免疫治疗的疗效提高有关。在小鼠模型中发现的新型益生元可以增强抗PD-1/抗PD-L1阻断剂的抗肿瘤作用。人参多糖是人参的主要成分，通过增加微生物代谢物戊酸，重塑肠道微生物组成，使肿瘤对ICI治疗增敏，并结合ICI治疗使无应答者向应答者转变。薯蓣皂苷是一种与益生元活性相似的天然甾体皂苷，它通过上调梭状芽孢杆菌、乳杆菌和沙特氏菌，下调拟杆菌来调节肠道菌群，从而促进PD-1单抗的抗肿瘤作用。

益生菌，包括常见的乳酸杆菌和双歧杆菌，是一类具有活性的微生物，通常被认为能以积极的方式促进宿主机体的健康。据报道，癌症患者倾向于自行服用益生菌作为癌症免疫治疗的辅助药物。临床前和临床研究报道，益生菌干预，包括干酪乳杆菌BL23、植物乳杆菌A，或乳酸双歧杆菌Bl-04和嗜酸乳杆菌NCFM的组合，具有显著的抗肿瘤免疫效果，并且能够恢复失衡的肠道微生物谱，这证实了其潜在的抗癌治疗益处。此外，Sivan等人发现用PD-L1特异性抗体治疗临床前黑色素瘤，同时口服双歧杆菌几乎可以完全抑制肿瘤生长。另一项临床前研究显示，益生菌肠球菌通过分泌NlpC/p60肽聚糖水解酶的同源物来促进ICI治疗，这表明筛选具有肽聚糖重塑活性基因编码的微生物群可能会获得能够增强癌症免疫治疗的潜在益生菌候选物。最近的一项研究指出，令无特定病原体的黑素瘤小鼠口服一种常用的益生菌罗伊氏乳杆菌，可通过促进益生菌释放的吲哚-3-醛的产生来增强ICI的治疗效果，而且这种有益效果在黑素瘤患者中得到了进一步的验证。然而，在接受ICI治疗的癌症患者中使用非处方益生菌仍然存在安全问题。一方面，如果外源性细菌在宿主肠道内的定植效果不佳并且持续时间较短，益生菌补充剂可能不会有效。另一方面，对市售益生菌在黑素瘤和结直肠癌小鼠模型中的评估显示，抗PD-L1治疗的抗肿瘤反应存在缺陷，肿瘤的生长速度增加。

新的生物标志物预测宿主对免疫治疗的反应

先前的研究表明，基于肠道菌群分析，在ICI治疗的应答者和无应答者之间检测到不同的图谱，这表明利用肠道菌群组成及其代谢物来预测免疫治疗的疗效具有潜力。近年来，有关将肠道菌群作为免疫治疗应答的生物标志物的研究层出不穷，这些生物标志物可以对应答者和无应答者进行分层，并以微创和简便的方式预测免疫相关毒性反应的发生率和严重程度。

某些细菌种类(如嗜黏蛋白阿克曼氏菌、长双歧杆菌、脆弱拟杆菌和瘤胃球菌)的相对富集与使用PD-1/PDL-1/CTLA-4抑制剂后的良好预后相关。据报道，另一类细菌(如肠道罗斯拜瑞氏菌和B. thetaiotaomicron)的相对丰度与免疫治疗疗效呈负相关。肠道中细菌的遗传多样性可能是大B细胞淋巴瘤患者抗CD19的 CAR - T细胞治疗有效性的早期预测指标，其高多样性可能有利于更好的疗效。

进一步的研究发现，对CAR-T有长期反应的患者体内的肽聚糖生物合成增强，而磷酸戊糖途径的非氧化分支的上调与毒性发生率增加有关，这表明细菌类群的代谢物也可能作为生物标志物。因此，建立一个既依赖于共生微生物组成及其代谢物水平，又考虑肿瘤基因组学、合并症、年龄、种系遗传学等变量的多参数模型，可能是综合预测患者对免疫治疗是否敏感的趋势。

讨 论

既往研究已经阐明了肠道、免疫系统、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴和自主神经系统之间的关系。食用某些食物（例如膳食纤维）会增加厌氧菌在发酵过程中产生的短链脂肪酸（例如丁酸）的产量，反过来又会影响神经肽（例如神经肽Y，NPY）的产生，进而影响某些免疫细胞的抑制或激活。脾脏是免疫系统的关键器官，是促进大脑与免疫系统交流的关键。癌症患者使用抗生素鸡尾酒疗法（antibiotic cocktail, ABX）会影响肠道菌群的多样性和组成，从而导致基于 T 细胞的免疫疗法反应不佳，但其潜在机制仍不清楚。研究发现，经过14天的 ABX 治疗后，肠道菌群成分、脾脏重量、脾细胞成分以及脾脏、大脑和血浆中某些化合物的产量之间存在很强的相关性，由此可推断出应用抗生素后菌群的耗竭可能会通过改变脾脏和大脑功能进而影响宿主免疫。关于肠道菌群如何通过肠-脑轴或肠道-微生物群-脾-脑轴影响免疫系统，还需要进行更多的研究。

迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，密集地支配着肠道，具有双向调节微生物-肠-脑轴的功能。迷走神经纤维感知微生物群的代谢物信息，并将其传入大脑，随后激活抗炎反应，降低肠道通透性，从而调节微生物群组成。先前的研究还报道，迷走神经的激活，即迷走神经刺激(vagus nerve stimulation, VNS)，能触发抗肿瘤免疫细胞或上调胆碱能抗炎途径，具有强大的抗炎特性和抗肿瘤作用，推断其可能为癌症免疫治疗建立有利的肠道微环境，同时减少结肠炎副作用的发生和严重程度。这些发现凸显了VNS在肿瘤病理和免疫治疗中的重要性，表明未来需要开展更多的研究来揭示VNS与免疫治疗联合治疗的临床疗效，这可能是一种有前景的抗癌治疗方案，其优点是可减少患者的免疫治疗药物剂量，减轻患者的痛苦，并以协同方式有效抑制肿瘤生长。

虽然已经有很多关于肠道菌群失调如何影响肿瘤的发生和发展的研究，但了解肠道或肠外恶性肿瘤是否会促进共生菌群的组成变化从而使其自身受益也同样重要。在患有各种癌症类型的人和小鼠体内都观察到了以梭状芽胞杆菌特征的持续肠道菌群失调，同时由于回肠粘膜副交感神经信号的减少，还伴有应激性回肠病。此外，抗生素万古霉素对梭状芽孢杆菌的抑制可以明显预防癌症诱导的回肠病，恢复肠道稳态，控制肿瘤进展。此外，患者在治疗期间接受的任何抗癌方案，如化疗、放疗、手术切除、甚至免疫治疗本身，都可能导致微生物群多样性和特征的转变，进而影响抗癌治疗的疗效。肿瘤与肠道菌群之间的这种双向关系是一个有趣而复杂的研究领域，对这一领域的更广泛理解将有助于对癌症生物学、抗癌治疗策略和副作用管理提供有价值的见解。

作为一种现代免疫疗法，癌症疫苗和标准疗法的结合也可以增强抗肿瘤免疫反应。然而，肿瘤疫苗在III期临床试验中的治疗效果并不理想，这极大地阻碍了其开发和临床应用。其中一个可能的原因是在癌症患者中以老年人为主的“免疫衰老”现象，这表明在癌症疫苗的配方中寻找一种有效的佐剂来帮助恢复和刺激宿主免疫系统是提高临床疗效的重要手段。尽管缺乏有关癌症疫苗的精确数据，但微生物群与针对几种病原体的疫苗接种效果之间存在明显的相关性，这表明微生物群可以作为一种天然佐剂，通过在疫苗接种期间提供炎症细胞因子(IL-12、IL-1β和IFN-γ)和PAMPs来激活免疫系统，从而增强癌症疫苗的作用。一项在小鼠模型中的研究将微生物群作为真正的癌症疫苗佐剂，可以增强针对肿瘤的免疫反应。溶瘤病毒作为一类新型的免疫治疗药物，在肿瘤治疗中发挥着举足轻重的作用。它可以直接杀伤肿瘤细胞，并通过作为携带特异性检查点抗体的基因载体诱导免疫。临床前研究表明，肠道菌群与溶瘤病毒介导的免疫治疗的疗效之间存在似是而非的关系。Yi等人认为，肠道微生物群可能通过IFN介导的共同途径协同提高溶瘤病毒在结直肠癌中的抗肿瘤活性。此外，研究发现溶瘤腺病毒Ad5D24-CpG (Ad-CpG)的抗肿瘤作用至少部分归因于肠道菌群，在接受Ad-CpG治疗的黑色素瘤小鼠中，补充双歧杆菌可以阻碍肿瘤进展和瘤内Treg的浸润。肉瘤是一种罕见的异质性间充质肿瘤，起源于骨骼或软组织，与其他肿瘤类型相比，其免疫原性较低，因此面临多种挑战。尽管免疫疗法已经为癌症治疗带来了革命性的变化，但由于肿瘤突变负荷低和免疫抑制性TME的限制，免疫肿瘤药物尚未被批准用于肉瘤患者。然而，一些研究表明，免疫疗法可能是这类疾病的有效治疗策略，包括癌症疫苗、免疫检查点阻断和过继细胞输注治疗。未来针对肉瘤等罕见癌症类型的新型免疫疗法的研究应纳入共生菌群的分析和干预，这将有助于我们更好地了解肠道微生物群对免疫药物的敏感性和治疗耐药性。

关于肠道菌群在免疫治疗中的初步研究和临床干预，仍有一些问题需要解决。例如，目前探索肠道菌群影响的工具主要包括抗生素治疗模型或无菌小鼠（germ-free, GF）模型，其中GF小鼠因其完全清除微生物并且能够被特定微生物完全定植而被公认为是金标准。然而，由于缺乏早期免疫，GF小鼠的免疫系统发育受损，这可能会影响它们在免疫相关疾病(包括癌症免疫治疗)的微生物群研究中的适用性。此外，GF小鼠模型的获取和维护费用昂贵，因此抗生素治疗可能是一种具有成本效益且易于获得的替代无菌模型的限制较少的方法。就菌群调节方法而言，传统的筛查措施无法检测到FMT的副作用，因此需要仔细收集健康供体的粪便，以防止FMT过程中致病菌转移引起的潜在感染。将确定的细菌作为日常药物可能会面临技术障碍，应寻找最佳的培养条件和封装方式，以便在体内大规模生产，并在肠道中生效之前保留其生物活性。

微生物群的作用不太可能依赖于一个物种，可能是由不同的微生物群组成造成的，未来的研究应侧重于识别一组对优化癌症免疫治疗有巨大益处的微生物群。益生元和益生菌对每种癌症类型的生物学效应和作用模式的定位仍未被很好地阐明，这阻碍了它们在个体精准医疗中的应用(图4)。因此，开发针对患者血清和粪便样本的廉价、快速和准确的检测技术，结合元转录组测序、宏基因组或代谢组学分析，将有助于阐明不同治疗反应涉及的潜在分子机制，并为具有微生物相关免疫治疗耐药的癌症患者提供新的治疗靶点。

图4. 免疫治疗期间不同癌症类型有益肠道菌群的影响

肠道菌群在癌症的发生和发展中具有不同的作用，不仅影响局部的胃肠道（GI）癌症，还影响远端器官的癌症发展，包括非小细胞肺癌、肝细胞癌、血液恶性肿瘤、肾细胞癌和黑色素瘤。

结 论

肠道菌群是肠道、脑、脾和免疫系统之间的关键媒介，维持机体的稳态。不利的肠道菌群会导致肠道及肠道外的恶性肿瘤形成，阻碍抗癌免疫反应，并参与形成免疫抑制的TME。越来越多的研究发现，宿主肠道菌群的多样性和组成与免疫治疗的疗效以及irAEs的发生率有关，这为利用微生物菌群作为新的生物标志物来预测患者对免疫治疗的反应以及将微生物菌群作为潜在的抗癌药物进行癌症的单独治疗或辅助治疗提供了方向。这凸显了研究精确、方法安全的重要性，这些方法可以改变癌症患者的微生物菌群特征，使其更多样化，有利于“有益菌群”。同时，需要更多的研究来全面绘制各种癌症类型有益共生菌的蓝图，追踪整个治疗过程中微生物菌群的动态变化，并关注其在新型免疫治疗中的复杂作用。

代码和数据可用性

这篇稿件没有生成任何代码或数据。附加材料（图形摘要、幻灯片、视频、中文翻译版本和更新材料）可以在在线DOI或iMetaScience网站（http://www.imeta.science/）中找到。

引文格式：

Jindong Xie, Manqing Liu, Xinpei Deng, Yuhui Tang, Shaoquan Zheng, Xueqi Ou, Hailin Tang, Xiaoming Xie, Minqing Wu, Yutian Zou. 2023. Gut microbiota reshapes cancer immunotherapy efficacy: mechanisms and therapeutic strategies. iMetae156. https://doi.org/10.1002/imt2.156

作者简介

谢锦东（第一作者）

● 中山大学肿瘤防治中心乳腺科博士研究生。

● 研究方向为生物多组学在乳腺癌诊断及治疗中的应用。

刘曼青（第一作者）

● 中山大学光华口腔医学院附属口腔医院研究生（长学制）。

● 研究方向为种植体周围骨免疫微环境。

邓鑫霈（第一作者）

● 中山大学肿瘤防治中心乳腺科硕士研究生。

● 研究方向为乳腺癌抗HER-2治疗的多组学研究及乳腺癌生长、转移、代谢方面的分子机制研究。

谢小明（通讯作者）

● 中山大学肿瘤防治中心乳腺科主任导师,中山大学“百人计划”引进人才，教授、博士研究生导师，华南肿瘤学国家重点实验室研究员，肿瘤生物技术研究室PI。

● 美国M. D. Anderson癌症中心访问教授。从事肿瘤和乳腺癌医疗、教学和科研工作二十多年，在乳腺疾病的诊断、手术治疗、乳房重建和综合治疗方面拥有丰富的经验，在肿瘤分子生物学和靶向治疗分子机制研究方面成绩突出。共发表高水平论著150余篇（包括Cancer Cell, Nature Cell Biology, Nature Communications, Caner Research等），已获得发明专利11项，研制临床前期产品10项，主持国家自然基金重点项目等30余项基金。

伍民庆（通讯作者）

● 中山大学肿瘤防治中心防癌体检健康管理中心科秘书，主治医师，广东省健康管理学会健康体检管理专业委员会常委，广东省保健协会委员。

● 专长结直肠癌、乳腺癌等实体肿瘤的早期筛查及健康管理。以第一作者发表SCI文章共3篇，以非第一作者发表SCI共13篇。参与国自然面上项目1项、国自然青年基金1项、广东省计划项目面上项目1项、广东省自然面上项目1项、广东省科技计划项目1项、广州市计划项目1项。参与1项发明专利。

邹宇田（通讯作者）

● 中山大学肿瘤防治中心乳腺科医师/临床博士后，入选“中国博士后创新人才支持计划”。

● 主要研究方向为乳腺癌耐药的分子机制及靶向策略、肿瘤微环境介导的免疫逃逸机制等。已发表SCI论文50篇，其中以第一/通讯作者在iMeta, Nature Communications, Advanced Science, EBioMedicine等高水平国际期刊发表学术论文15篇（7篇入选ESI Top 1%高被引论文）；总被引用超1700次。担任iMeta、Int Immunopharmacol等期刊青年编委，受邀为Oncogene, iScience, JAMA Netw Open等百余本期刊审稿人。

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期刊简介

“iMeta” 是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表所有领域高影响力的研究、方法和综述，重点关注微生物组、生物信息、大数据和多组学等前沿交叉学科。目标是发表前10%(IF > 20)的高影响力论文。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2024年6月获得首个影响因子23.8，位列全球SCI期刊前千分之五(107/21848)，微生物学科2/161，仅低于Nature Reviews，学科研究类期刊全球第一，中国大陆11/514！

“iMetaOmics” 是“iMeta” 子刊，主编由中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员和香港中文大学于君教授担任，是定位IF>10的高水平综合期刊，欢迎投稿！

来源：微生物组