摘要：近日，香港中文大学研究团队在知名期刊《Cell Reports Medicine》上，发表了肠道菌群及癌症免疫治疗的重要研究成果，文中深度探讨了肠道微生物群在癌症免疫治疗中的作用及其潜在机制，并如何利用微生物群靶向方法[包括粪便微生物移植（FMT）、益生元、益
近日，香港中文大学研究团队在知名期刊《Cell Reports Medicine》上，发表了肠道菌群及癌症免疫治疗的重要研究成果，文中深度探讨了肠道微生物群在癌症免疫治疗中的作用及其潜在机制，并如何利用微生物群靶向方法[包括粪便微生物移植（FMT）、益生元、益生菌]，来潜在增强癌症患者对免疫疗法的反应，提高癌症免疫治疗的效果。
▲截图源自“51 Cell Reports Medicine”
一、肠道菌群的七大神奇作用
肠道是人体最大的消化器官，同时也是机体与外界接触最大的器官之一，人体约70%左右的免疫细胞都聚集于此，肠道内蕴含着百万亿的微生物群（包括真菌、病毒、细菌等），它们共同守护着宿主的健康。那么肠道菌群对人体健康究竟有什么作用呢？下面小编简单盘点一下。
1、调节机体免疫功能
肠道菌群可刺激免疫系统的反应，调节抗体水平，激活淋巴细胞，增加干扰素的表达水平，提高人体的免疫力。
2、潜在的抗癌先锋作用
肠道菌群通过调节肠道致癌微环境、激活模式识别受体、调节微生物代谢物、短分子模拟等方式，实现抗肿瘤作用。
①调节肠道致癌微环境：肿瘤微环境(TME) 是指肿瘤内和周围的细胞环境，包括免疫细胞、血管、成纤维细胞和细胞外基质成分。众所周知，TME 会影响肿瘤的生长、侵袭和对治疗的反应。而最近研究表明，肿瘤内微生物的存在及其在TME 中的关键作用，可对抗解剖上远处癌症部位的抑制性TME。
②激活模式识别受体：肠道微生物可产生各种分子，来激活模式识别受体(PRR)，从而影响促肿瘤和抑肿瘤免疫细胞之间的平衡。
③微生物代谢物的调节：肠道微生物产生的代谢物可直接调节肿瘤微环境中的免疫力，尤其是短链脂肪酸（如丁酸、醋酸和丙酸），它们在调节免疫过程中发挥着重要作用。
④短分子模拟：分子模拟是指肠道微生物能够产生可被宿主免疫细胞识别的抗原，从而影响肿瘤进展和肿瘤微环境中的免疫细胞活动。例如，某些肠道细菌能够产生与肿瘤相关抗原发生交叉反应的抗原，这种交叉反应会刺激免疫反应，影响肿瘤生长。
3、保护肠道和构建生物屏障
肠道菌群通过形成天然肠内屏障，防止病原体入侵和定植，维持肠道环境的稳定性。
4、调节物质能量代谢
肠道菌群代谢产生多种人体本身所不具备的酶以及生化反应，分解不易吸收的物质，生产短链脂肪酸，为人体提供能量，同时也为肠道菌群的生长提供良好的环境。
5、帮助消化吸收食物
肠道菌群可合成多种人体生长发育所必须的维生素，如B族维生素、维生素K等；还能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，促进矿物元素的吸收。
6、保卫人体健康
肠道菌群可以将致病菌于肠壁隔绝开来，避免致病菌入侵人体，同时刺激肠道免疫系统的发育，使肠道应对致病微生物的能力更加强大。
7、预防某些疾病的发生
肠道微生物与人体共生，利用食物残渣产生人体所不具备的维生素、氨基酸和多肽，通过分解肠道有毒物质，抑制蛋白质的腐败，减少某些疾病的发生风险。
二、如何调节肠道菌群，增强癌症免疫治疗效果？
鉴于肠道微生物在癌症免疫治疗中的关键作用，越来越多的癌症患者选择通过针对性方法，来调节肠道微生物群，以提高癌症治疗效果，这些干预措施包括粪便微生物移植（FMT）、益生菌或益生元补充剂、饮食调理等。
1、粪便微生物移植（FMT）
粪便微生物移植（FMT）是一种直接操纵肠道微生物群的方法，从健康人身上采集的粪便样本，通过口服冻干、冷冻胶囊、结肠镜或胃镜等方式，从供体转移到患者体内，以重建具有正常功能的肠道菌群。粪便微生物移植（FMT）与免疫疗法联合，可用于以下癌种的治疗（详见下表）。
▼FMT与免疫疗法联合抗癌的临床研究
▲数据源自“Cell Reports Medicine”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总
2、益生菌
益生菌是一类“活的非病原性微生物”，如果摄入足够数量，可以对个人健康产生积极影响。某些益生菌菌株已被研究其在癌症免疫治疗中调节肠道微生物群和增强免疫反应的潜力。有助于提高机体免疫功能、降低放化疗副作用、提高抗肿瘤治疗的有效性，改善结直肠癌、肝癌、肺癌、肾癌等多种癌症的预后（详见下表）。
▼益生菌与免疫疗法联合抗癌的临床研究
3、益生元
益生元是一类不被宿主消化吸收，但却能被肠道内有益菌种分解吸收的有机物，常见包括膳食纤维、人参多糖、双歧因子等。研究显示，益生元可促进益生菌的生长繁殖、改善宿主健康；同时，通过调节肠道微生物的代谢，来增强癌症免疫疗法的功效。益生元与免疫疗法联合，可用于治疗肺癌、肾细胞癌等多款实体瘤（详见下表）。
▼益生元与免疫疗法联合抗癌的临床研究
4、饮食干预
鉴于肠道微生物易受饮食影响，饮食干预作为一种通过调节肠道微生物群来增强免疫疗法效果的潜在策略而受到关注。除了上文提到的粪便微生物移植（FMT）、益生菌或益生元补充剂外，还可通过高纤维饮食、生酮饮食、低蛋白饮食、延长夜间禁食、模拟禁食饮食（FMD）等饮食干预措施，调节微生物群，并为癌症治疗创造更有利的环境。
鉴于癌症患者的遗传背景、生活环境、饮食结构等各不相同，因而患者肠道内栖居的益生菌种类存在一定的个体差异。加之，患者治疗方案各不相同，不同菌株也可能会影响治疗结果。
因此，建议癌症患者不要盲目选择益生菌，需在专业营养师或有执照的医疗保健人员的指导下，尽可能选择针对不同疾病筛选出的特定菌种组成，有助于排除害菌及毒素、重整肠道环境、帮助肠道建立起优势菌种架构，最终达到预期的应答水平，有助于显著改善病情。
三、肠道菌群：隐藏在体内的抗癌 “奇兵”，开启实体瘤治疗新格局
（一）粪便微生物群移植联合帕博利珠单抗，黑色素瘤患者部分缓解超2年
全球知名期刊《Science》，曾发表过一篇“应用粪便微生物群移植 (FMT) 联合抗 PD-1药物，治疗难治性黑色素瘤”的临床研究。
本次共纳入16例抗 PD-1 疗法原发性耐药的黑色素瘤患者，其中15例入组接受单一供体来源的 FMT +帕博利珠单抗联合治疗，且可评估疗效。结果显示如下：
1、客观缓解率（ORR）：3例患者出现客观反应，客观缓解率（ORR）达到20%，其中1例患者（PT-18–0032）幸运地获得完全缓解（CR），2例（患者PT-18–0007、患者PT-19–0024）达到部分缓解（PR）。
2、病情稳定（SD）：20%的患者达到病情稳定（SD），且持续＞12 个月（详见下图）。
▲图源“science”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
3、中位总生存期（OS）：在中位随访期为 7 个月时，所有患者的中位OS为7.0 个月。在 6 名获得疾病控制（即 OR 和 SD）的患者中，中位OS为14.0 个月（详见下图）。
4、中位无进展生存期（PFS）：在中位随访期为 7 个月时，所有患者的中位 PFS为 3.0 个月。在 6 名获得疾病控制（即 OR 和 SD）的患者中，中位 PFS为14.0 个月。
案例分析1
值得一提的是，其中1例患者（PT-18–0007）在粪便微生物群移植 (FMT)+帕博利珠单抗联合治疗>2 年后，仍显示持续部分缓解（PR）。
案例分析2
下图显示了另一例治疗后达到部分缓解（PR）的患者（患者 PT-19–0024），在四个不同时间点的 CT 扫描对比，CT显示 FMT 后初始肿瘤生长，并逐渐好转，最终达到部分缓解（PR）。
▼PT-19–0024患者代表性 CT图像
（二）铜绿假单胞菌制剂联合化疗，晚期肺癌中位生存期长达454天
铜绿假单胞菌制剂（PAP）具有抑制癌症转移的活性，并能提高癌症患者在化疗期间的免疫功能。一项“应用铜绿假单胞菌制剂（PAP），提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者化疗效果”的临床研究，共纳入72例IIIB/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，入组后将其分为两组，即PAP组（n=36，长春瑞滨+顺铂联合PAP治疗）、对照组（n=36，长春瑞滨+顺铂联合安慰剂治疗）。结果显示：
▲图源“Cell Host Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
1、客观缓解率（ORR）：经过2个周期的治疗，PAP组的ORR显著改善，ORR分别为46.88%（PAP组） vs 23.53%（对照组）。经过4个周期的治疗后，ORR分别为31.25%（PAP组） vs. 14.71%（对照组）。
2、中位总生存期（OS）：中位OS分别为454天（PAP组） vs 388天（对照组）。1年生存率分别为53.55%（PAP组） vs 50.15%（对照组）。
（三）晚期难治性肝癌粪便微生物群移植后，肿瘤显著缩小47.7%！
知名期刊《Cell Host & Microbe》报道了一个“应用粪便微生物群移植（FMT），治疗晚期难治性肝细胞癌，病灶显著缩小超47%”的惊艳案例。
该患者（患者R7）确诊为晚期转移性肝细胞癌（HCC），且对纳武单抗耐药，遂入组接受持续免疫治疗+粪便微生物群移植（FMT）治疗。
结果显示：该患者在第2次粪便微生物群移植（FMT）8周后，肿瘤标志物[包括PIVKA-II（拮抗剂II诱导蛋白）、血清甲胎蛋白（AFP）]显著下降（详见下图）。此外，该患者肿瘤病灶显著缩小了30.5%。更令人惊喜的是，之后肿瘤病灶又进一步缩小了47.7%，并最终达到部分缓解（PR）（详见下图）。
▼肿瘤标志物下降
▼影像检查显示肿瘤病灶缩小
注：在第二次FMT8周后，肿瘤缩小，并实现PR（下方红色星号）。
四、小编寄语
在癌症治疗的漫漫征程中，积极调节肠道菌群已然强势崛起，成为继癌症疫苗、免疫细胞疗法之后的又一“抗癌新星”。肠道菌群作为人体内部生态的关键“守护者”，与癌症防治紧密交织，恰似为抗癌之战精心构筑的一道 “隐形防线”。通过科学有效的调节举措，不仅能为患者的整体健康状况筑牢根基、添砖加瓦，更能显著提升抗癌及免疫治疗的 “战斗力”，巧妙化解手术与放化疗带来的诸多副作用 “难题”，宛如在荆棘满布的抗癌路上，铺就一条更为平坦、顺遂的通途，小编也希望未来能实现“无痛抗癌”的美好愿景。
最后需要提醒广大癌友的是，如果癌症患者因各种原因，无法维持正常的营养需求及健康体重时，需接受专业的营养支持，包括肠外营养支持、口服营养补充等。如果您还想了解肠道菌群、粪菌移植、定制益生菌的更多讯息，可将治疗经历、近期影像及病理检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，向权威的营养专家初步评估病情。
五、参考资料
[1]Kang X,et al.Modulating gut microbiome in cancer immunotherapy: Harnessing microbes to enhance treatment efficacy[J]. Cell Reports Medicine, 2024, 5(4).
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00124-1
[2]Davar D,et al.Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602.
[3]Chang J,et al.Pseudomonas aeruginosa preparation plus chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter, double-blind phase III study[J]. Medical Oncology, 2015, 32: 1-7.
https://link.springer.com/article/10.1007/s12032-015-0583-1?fromPaywallRec=true
[4]Kim Y,et al.Fecal microbiota transplantation improves anti-PD-1 inhibitor efficacy in unresectable or metastatic solid cancers refractory to anti-PD-1 inhibitor[J]. Cell Host & Microbe, 2024.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312824002282?via=ihub
来源：全球肿瘤医生网
