摘要：小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、预后差的神经内分泌肿瘤，确诊时约1/3的患者为局限期（LS-SCLC）。相较于非小细胞肺癌（NSCLC），LS-SCLC治疗进展较慢，寻找有效的治疗靶点及生物标志物以指导SCLC的全身治疗具有挑战性
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LS-SCLC放化疗后是否需要接受免疫巩固治疗？且听肿瘤专家解读。
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、预后差的神经内分泌肿瘤，确诊时约1/3的患者为局限期（LS-SCLC）。相较于非小细胞肺癌（NSCLC），LS-SCLC治疗进展较慢，寻找有效的治疗靶点及生物标志物以指导SCLC的全身治疗具有挑战性[1]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在广泛期SCLC（ES-SCLC）中崭露头角，同时，针对局限期患者的ICIs应用探索也在积极推进之中。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项具有里程碑意义的研究——ADRIATIC研究（NCT03703297）以最新突破性研究（LBA）的形式惊艳亮相，该研究是全球首次在LS-SCLC领域成功应用免疫治疗的Ⅲ期临床试验，同年9月13日，ADRIATIC研究全文登刊The New England Journal of Medicine（N Engl J Med）。对此，“医学界”特邀中山大学肿瘤防治中心陈明教授、中山大学肿瘤防治中心李绮雯教授探讨LS-SCLC的临床治疗现状，并就ADRIATIC研究进行解读，以期为临床医生带来专业思考。
根据VALG分期标准，LC-SCLC被定义为肿瘤局限于单侧胸腔，且可被纳入一个放射治疗野内。尽管这类患者尚未发生远处转移，但符合根治性手术条件的患者比例较低。陈明教授指出，同步放化疗一直是LS-SCLC的标准治疗选择，但由于易复发和耐药性问题，患者的长期生存预后并不乐观，超一半的患者在2年内疾病复发，5年生存（OS）率约25%[2]。“LS-SCLC虽被视为一种潜在可治愈的疾病，其治疗的进展却非常缓慢。30余年来，LS-SCLC治疗模式基本没有改变，临床研究主要聚焦于胸部放疗剂量和分割模式的探索，但这并未显著改善患者的生存状态。因此，LS-SCLC存在巨大的、未被满足的临床需求，亟需探索更加有效的治疗策略，以让更多的患者获得长期生存。”陈明教授表示。
既往临床研究显示出了免疫治疗在SCLC中的治疗潜力，据免疫学特征分析，SCLC存在多种肿瘤淋巴细胞浸润，且患者的肿瘤突变负荷（TMB）普遍较高
[3]
。ADRIATIC研究的阳性结果首次证实了免疫治疗可为LS-SCLC患者带来显著生存获益，对此，陈明教授给予了高度评价：“ADRIATIC研究打破了LS-SCLC全身性治疗长达30年未进展的尴尬局面，也显示了免疫治疗在LS-SCLC治疗领域的潜力与前景。”为了深入理解ADRIATIC研究的重要意义，李绮雯教授对该研究进行了详细的解读。ADRIATIC研究实现预设双主要终点阳性，开创LS-SCLC放化疗后免疫巩固治疗模式ADRIATIC研究是一项国际多中心、随机双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估同步放化疗后未出现疾病进展的SCLC患者接受度伐利尤单抗联合或不联合tremelimumab巩固治疗的疗效和安全性。主要研究终点为经独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[4]。李绮雯教授分享了该研究第一次中期分析的结果（数据截止日期：2024年1月15日），度伐利尤单抗联合曲美木单组尚未揭盲。抗度伐利尤单抗组（n=263）和安慰剂组（n=265）基线特征均衡。■ OS、PFS分析结果
度伐利尤单抗组的中位OS较安慰剂组延长了近两年（55.9个月vs 33.4个月），死亡风险降低了27%（HR=0.73，p=0.01）；两组的2年OS率分别为68%和58.5%，3年OS率分别为56.5%和47.6%（图1）。在PFS数据方面，度伐利尤单抗组的中位PFS较安慰剂组延长7.4个月（16.6个月 vs 9.2个月），疾病进展或死亡风险降低了24%（HR=0.76，p=0.02）；两组的18个月PFS率分别为48.8%和36.1%，24个月PFS率分别为46.2%和34.2%（图2）。
图1. 度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的中位OS
图2. 度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的中位PFS
对于该结果，李绮雯教授指出，ADRIATIC研究达到了双终点阳性，度伐利尤单抗巩固治疗相较安慰剂取得了具有统计学意义的OS和PFS改善，结果令人震撼。ADRIATIC研究对LS-SCLC的临床实践和临床研究都将产生重要的影响，从临床实践的角度来看，ADRIATIC研究建立了LS-SCLC放化疗后免疫巩固治疗的崭新治疗模式，推动了LS-SCLC治疗格局的改变，度伐利尤单抗将成为LS-SCLC新的治疗标准。
同步放化疗+免疫巩固治疗模式的专家观点
如前文所述，LS-SCLC的治疗长久以来停滞不前，而ADRIATIC研究采用度伐利尤单抗进行巩固治疗，首次在该领域取得了突破性进展，可谓首开先河。面对“同步放化疗+免疫巩固”的新兴治疗策略，当前临床医生可能有诸多思考与探讨，例如免疫治疗的必要性、免疫治疗药物的选择等。在本次访谈中，陈明教授和李绮雯教授针对部分观点给出了自己的独到见解。
■ 观点一：部分医生认为免疫巩固不是必须的，仅适用于高复发风险患者
陈明教授：目前，同步放化疗是LS-SCLC的标准治疗，多数患者对初始放化疗敏感，但超过一半的患者在2年内疾病复发，中位OS仅25～30个月。根据ADRIATIC研究的结果，同步放化疗后进行免疫巩固治疗可降低LS-SCLC患者的疾病复发或进展风险：与安慰剂相比，度伐利尤单抗巩固治疗可使疾病进展或死亡风险降低24%，两组的中位PFS分别为9.2个月和16.6个月，2年PFS率分别为34.2%和46.2%，差异显著。
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观点二：部分医生认为不同品类免疫治疗药物的机制差别不大，考虑到经济因素，可使用其他免疫药物来套用ADRIATIC模式。李绮雯教授：不同品类ICIs的作用机制可能有所差异，其在靶点特异性、亲和力、半衰期以及免疫原性等方面也不尽相同，而这些因素都可能影响最终的治疗效果。若选择其他免疫药物来套用ADRIATIC模式，则需有严格的临床数据以及药物经济学评估的支持，以确保所选药物在疗效和安全性上与度伐利尤单抗相当，且成本-效益比合理。因此，在没有充分证据支持不同品类药物可以互换使用的情况下，应谨慎对待“使用其他品类的免疫药物来套用ADRIATIC模式”。
■ 观点三：
相对于ES-SCLC行免疫治疗而言，有的医生会对LC-SCLC行免疫巩固治疗有所顾虑，担心提前免疫治疗能否实现“局限+广泛”总体生存获益。陈明教授：基于免疫治疗为ES-SCLC带来的突破性进展，免疫联合治疗已成为ES-SCLC的标准治疗。另外，PACIFIC研究在不可切除Ⅲ期NSCLC中，证实了同步放化疗后给予度伐利尤单抗巩固治疗可取得显著生存获益。而ADRIATIC研究与PACIFIC模式类似，在ADRIATIC研究中，度伐利尤单抗用于LS-SCLC患者同步放化疗后的巩固治疗在OS和PFS方面显示出具有统计学意义的改善，这表明在局限期使用免疫治疗也可实现总体的生存获益。
■
观点四：鉴于临床研究入组的是PS评分0~1分患者，有的医生会顾虑身体状况偏差（PS评分>2分）的患者可能因“过于激进的治疗方案”最终没有生存获益。李绮雯教授：ADRIATIC研究入组的PS评分为0~1分。因此，部分医生对PS评分大于2分的患者采用ADRIATIC模式治疗有所顾虑是可以理解的。对于PS评分大于2分的LS-SCLC患者，临床医生需要根据患者的具体情况进行个体化评估和决策。
小
结
ADRIATIC研究成功展示了度伐利尤单抗作为巩固治疗在LS-SCLC同步放化疗后的卓越效果，凸显了免疫巩固治疗在减少复发风险方面的关键作用。同时，个体化治疗原则下的决策考量同样不可或缺。相信随着对免疫治疗相关研究的不断深入，LS-SCLC的治疗模式将持续得到优化与创新，从而为患者带来更加显著的生存获益和更高的生活质量。专家简介
陈明 教授
中山大学肿瘤防治中心放射治疗科主任
中山大学放射治疗前沿技术实验室主任
中华医学会放射肿瘤治疗学分会副主委
中国临床肿瘤学会放疗专委会主委
中国医学装备协会离子放疗委员会会长
国家重点研发计划放疗专项首席科学家
国家重大科技创新癌症专项首席科学家
专家简介
李绮雯 教授
参考文献：
[1]Bogart JA, Waqar SN, Mix MD. Radiation and Systemic Therapy for Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):661-670.
[2]程颖. 透过ADRIATIC研究看局限期小细胞肺癌治疗模式研究进展[J]. 循证医学杂志, 2024, 24(3):129-132.
[3]Spigel DR, Socinski MA. Rationale for chemotherapy, immunotherapy, and checkpoint blockade in SCLC: beyond traditional treatment approaches[J]. J Thorac Oncol, 2013,8(5):587-598.
[4]Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med[J]. 2024 Oct 10;391(14):1313-1327.
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来源：医学界肿瘤频道一点号
