摘要：HBsAg（乙型肝炎病毒表面抗原）是慢性乙型肝炎中的重要免疫调节因子。这种调节的一个方面可能通过单核细胞发挥作用，单核细胞是摄取HBsAg的主要抗原呈递细胞。有证据表明，肝细胞microRNA（miRNA）被HBsAg颗粒包裹，但其病理生物学意义尚不清楚。
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HBsAg（乙型肝炎病毒表面抗原）是慢性乙型肝炎中的重要免疫调节因子。这种调节的一个方面可能通过单核细胞发挥作用，单核细胞是摄取HBsAg的主要抗原呈递细胞。有证据表明，肝细胞microRNA（miRNA）被HBsAg颗粒包裹，但其病理生物学意义尚不清楚。
2025年2月，复旦大学袁正宏，苏州大学朱莉和堪培拉大学Xiaonan Zhang共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Modulation of monocyte activity by hepatocellular MicroRNA delivery through HBsAg particles: Implications for pathobiology of chronic hepatitis B”的研究论文。该研究收集了未经治疗的慢性乙型肝炎患者（n=110）的血浆，并通过qRT-PCR和ELISA技术分别定量检测了总miRNA/HBsAg包裹的miRNA以及血浆细胞因子。
采用多种方法评估了HBsAg传递的miRNA在单核细胞中的生物学效应。在HBV相关晚期肝病患者中验证了候选miRNA和细胞因子的临床意义。血浆miRNA特征显示两个主要簇，一个与HBsAg滴度显著相关，另一个与肝脏炎症相关。在HBsAg携带的miRNA中，miR-939与IL-8的相关性最为显著。从机制上讲，亚病毒颗粒中的miR-939进入单核细胞，并通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）p38信号通路显著增强IL-8的产生。最后，在HBV相关晚期肝病患者队列中，发现miR-939与IL-8水平和炎症/纤维化阶段呈正相关，这支持了其在肝病进展中的致病作用。
乙型肝炎病毒（HBV）是嗜肝病毒科的原型成员，是导致肝炎的主要原因，全球有超过2.96亿人长期感染，每年因肝硬化和肝细胞癌（HCC）导致的死亡人数估计为82万人。HBV是一种非细胞病变病毒，它可以在不引起明显免疫反应的情况下维持高水平的复制，即免疫耐受（IT）阶段。肝脏炎症和纤维化主要由宿主免疫反应介导，表现为免疫活动（IA）阶段，肝小叶门管区出现慢性炎症反应，但这一转变的确切触发因素仍不清楚。慢性炎症通常会导致HBeAg阴性无活性携带（IC）阶段，此时炎症最小。然而，有些患者会出现HBeAg阴性肝炎（ENEG），病毒复制重新活跃，通常伴有前C区突变。
模式机理图（图片源自Hepatology）
单核细胞是对感染作出反应的第一线天然免疫细胞。在慢性乙型肝炎（CHB）中，IA患者的外周血中促炎单核细胞显著增加，肝内巨噬细胞与丙氨酸转氨酶和肝脏炎症评分密切相关。组织学分析还发现，在IA和ENEG阶段，肝内单核细胞积聚。外周血单核细胞表型变化及其肝内环境中的后果的机制需要进一步阐明。HBV产生大量空的非感染性亚病毒颗粒，其数量比病毒粒子多1000至100000倍，每毫升可积聚至数百微克。单核细胞是唯一保留可检测HBsAg储存库的专业抗原提呈细胞。
作者之前的研究发现，HBsAg诱导单核细胞产生TNF-α和IL-10，这间接抑制了浆细胞样树突状细胞（pDCs）中IFN-α的产生。HBsAg还通过增强单核细胞中ERK/IL-6/STAT3信号反馈来损害T细胞活化，并促进其分化为单核细胞髓源性抑制细胞。此外，HBsAg通过阻断JNK-MAPK途径，选择性抑制Pam3csk4刺激的单核细胞/巨噬细胞中IL-12的产生。似乎HBsAg通过操纵单核细胞功能，精心策划了有利于非特异性炎症环境和耗尽病毒特异性T细胞反应的复杂效应。然而，HBsAg发挥这种作用的机制在很大程度上仍不清楚。
越来越多的证据表明，细胞外囊泡是细胞间通信的重要信使。例如，高密度脂蛋白运输并将内源性miRNAs传递到具有功能靶向能力的受体细胞。作者之前的研究表明，来自IFN-α处理的肝非实质细胞的外泌体将具有抗病毒活性的特定miRNAs转移到肝细胞中。同样，作者和其他人发现，从HBV携带者中分离出的HBsAg颗粒含有选择性的肝细胞miRNA池，如miR-122。
因此，作者假设HBsAg相关的肝细胞miRNA可能在很大程度上介导了吞噬HBsAg的单核细胞的免疫调节功能，这可能参与了CHB感染的免疫发病机制。为了验证这一假设，作者招募了处于不同感染阶段和肝病的CHB患者，以全面探讨HBsAg携带的肝细胞miRNA与疾病进展之间的相互关系。作者测量了CHB患者自然病程中血浆中29种选定miRNA和18种细胞因子的谱。作者进一步证明了CHB患者血浆中许多这些miRNA被包裹在HBsAg亚病毒颗粒中。值得注意的是，HBsAg颗粒传递的miR-939诱导单核细胞产生IL-8。这一机制的生理学相关性在一组HBV相关的晚期肝病患者中得到了证实。
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来源：临床肝胆病杂志