摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，而中枢神经系统（CNS）转移（包括脑转移和脑膜转移）是NSCLC患者常见的并发症之一，其治疗也面临巨大挑战。由于脑瘤样本的稀缺性以及获取过程的风险性，我们对CNS转移中的独特分子特征和生物标志物的了解仍然有限。传
以下文章来源于医学新视点 ，作者医学新视点
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，而中枢神经系统（CNS）转移（包括脑转移和脑膜转移）是NSCLC患者常见的并发症之一，其治疗也面临巨大挑战。由于脑瘤样本的稀缺性以及获取过程的风险性，我们对CNS转移中的独特分子特征和生物标志物的了解仍然有限。传统组织活检存在侵入性高、难以实时监测等局限，而液体活检技术的应用为解决这一难题提供了新手段。在既往研究中，脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）已被证实在脑膜转移的诊断和CNS肿瘤的分子特征分析方面优于血浆ctDNA。然而，关于脑脊液ctDNA在CNS转移中的临床应用潜力，仍有许多问题亟待解决。
近日，由广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授领衔的一项研究结果在《自然-医学》（Nature Medicine）发表。结果显示，在NSCLC患者中，脑脊液ctDNA在反映CNS转移肿瘤负荷及作为独立预后生物标志物方面具有显著的临床价值。在脑膜转移患者中，ctDNA检出率高达84.8%，脑转移患者的检出率则为46.2%。在不同治疗背景下，以及在不同转移情况的患者中，ctDNA阳性都与更短的总生存期（OS）有关。
此外，结合临床特征与脑脊液ctDNA检测结果，可以更精准地预测患者生存风险。而基于脑脊液检测到的突变进行匹配治疗及纵向监测疾病进展，能更好指导治疗策略的选择，为患者带来显著的生存获益。
文章指出，这些发现强调了将脑脊液ctDNA检测纳入常规临床实践及未来临床试验的价值。
截图来源：The Nature Medicine
该队列研究纳入了584例合并CNS转移的NSCLC患者（脑转移229例，脑膜转移341例，疑似脑膜转移1例），共采集了779份脑脊液样本和302份配对肿瘤组织样本，对其进行全面的DNA分析，并结合患者的临床病理学、影像学及长期随访数据，以评估脑脊液ctDNA动态监测的临床应用价值。
脑脊液ctDNA检测结果发现，在584例患者中，阳性396例，阴性188例（研究团队将检测出ctDNA定义为至少发现一种肿瘤衍生的基因变异[体细胞数目变异或拷贝数变异]）。分析结果显示：分析结果从多个维度支持了ctDNA的预后和指导治疗价值。
脑脊液ctDNA反映脑转移肿瘤负荷：
多种因素是脑脊液ctDNA阳性的独立预测因素，主要预测因素包括脑脊液细胞学阳性、脑膜转移诊断和既往接受过两次及以上治疗。在脑膜转移患者中，ctDNA检出率高达84.8%，且与脑脊液肿瘤细胞阳性率显著相关。在脑转移患者中，ctDNA检出率为46.2%；与脑转移病灶数ctDNA阳性组患者的脑病变最长总直径显著高于阴性组（698.9 mm² vs 357.8 mm²），且ctDNA最大变异等位基因频率与肿瘤大小呈正相关。脑脊液ctDNA可作为独立预后因素：
ctDNA阳性患者的中位OS明显短于ctDNA阴性患者（11.1个月 vs 21.4个月，HR 1.9，95% CI 1.56–2.39，P在不同治疗背景下均得到了类似的结果。其中，在初治亚组中，ctDNA阳性和ctDNA阴性患者的中位OS分别为19个月和30.4个月；在经治亚组中，上述两组患者的该指标分别为9.4个月和20.2个月；在脑膜转移亚组中，则分别为10个月和17.4个月；在脑转移亚组中，则分别为13.8个月和25.8个月。多变量模型分析显示，ctDNA阳性、体能状态不佳、脑脊液细胞学阳性、更大的肿瘤转移负荷与疾病进展，都与较差的OS相关。对各个因素逐一重复分析的结果支持脑脊液ctDNA可作为独立预后因素。在可进行欧洲神经肿瘤学协会和欧洲内科肿瘤学会（EANO-ESMO）脑膜转移亚型分级的310例患者中，I型（依据脑脊液细胞学或活检阳性来诊断）组的脑脊液ctDNA检出率明显高于II型（仅依据临床表现和神经影像学来诊断）组（90.4% vs 73.8%，P=0.0002），但EANO-ESMO脑膜转移亚型分级并未预测患者的生存期。脑脊液ctDNA阳性与中位OS更低显著相关（10个月 vs 18.1个月，HR 1.95，95% CI 1.32–2.88，P =0.0006）。在新诊断的61例脑转移患者中，脑脊液ctDNA是一个重要的预后因素，脑脊液ctDNA阳性患者的中位OS为17.5个月，而脑脊液ctDNA阴性患者则为41.2个月（HR 2.11，95% CI 1.07–4.18，P=0.03）。脑脊液ctDNA可识别高风险脑膜转移患者：
在脑脊液细胞学阳性的脑膜转移患者中，脑脊液ctDNA阴性患者的中位OS明显长于脑脊液ctDNA阳性患者，分别为19.4个月和10.8个月。对于通过脑磁共振成像（MRI）和脑脊液细胞学检查诊断为仅脑转移的患者中，有34例在长期随访后出现了脑膜转移。脑脊液ctDNA阳性的患者在2年随访期间进展为脑膜转移的比例，显著高于脑脊液ctDNA阴性的患者（48.5% vs 23.5%）。脑脊液ctDNA显示具有独立预后价值的特异性DNA特征：
脑脊液ctDNA识别出88.1%的患者存在驱动基因突变，包括EGFR（76.8%）、ALK（6.8%）、ERBB2（2.8%）和ROS1（1.3%）等基因类型。在亚洲人群中，脑脊液ctDNA与脑转移瘤DNA特征高度一致。302例患者提供了配对的肿瘤样本。通过对所有配对样本（无论活检器官如何或是否有治疗史）分析后发现，脑脊液ctDNA与肿瘤组织之间的相关性增强，这表明脑脊液中特异性DNA特征可能受到临床因素及肿瘤内在特征的影响。68.3%的患者在脑脊液中检测到特异性突变或拷贝数变异（CNVs），这些变异在肿瘤测序中并未发现，主要存在于RTK/RAS、PI3K、细胞周期和转化生长因子β（TGFβ）通路中。脑脊液特异性基因突变与更差的中位OS相关（9.9个月 vs 15.3个月，HR 1.64, 95% CI 1.15–2.32, P=0.006）。多变量分析显示，脑脊液特异性基因突变是生存率降低的主要驱动因素。脑脊液ctDNA预后模型显示出预后价值：
基于已知临床特征、脑脊液ctDNA检测结果和富集DNA的多种特征，研究团队开发了一个脑脊液ctDNA预后模型，纳入了5项独立指标，包括RB1突变、脑脊液ctDNA状态、东部肿瘤协作组（ECOG）评分、肿瘤转移负担及全身进展情况，并基于这些因素，将患者分为高风险组和低风险组。针对不同队列的分析结果显示，该模型在各队列中均能区分高风险与低风险患者，且低风险患者的OS都整体更长，这些结果支持该模型在NSCLC患者CNS转移风险分层中的潜在临床应用价值。脑脊液ctDNA对治疗的指导价值：
在536例携带基因突变可靶向治疗的患者中，有329例接受了靶向治疗，治疗方案基于脑脊液ctDNA检测到的分子靶点（207例）或仅基于组织分析（122例）的结果。在脑脊液ctDNA阳性且至少携带一个驱动基因突变的患者中，与其他系统性治疗相比，靶向治疗显著改善了中位OS（15个月 vs 8.6个月，P=0.003）。然而，对于脑脊液ctDNA阴性或ctDNA未检出驱动基因突变的患者，仅基于组织分析匹配的靶向治疗与其他治疗方案之间的中位OS差异较小（34.9个月 vs 16.8个月，P=0.05）。进一步分析发现，脑脊液ctDNA可用于识别从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益的患者。在脑脊液ctDNA阳性患者中，接受ICI治疗的患者中位OS显著优于接受其他系统性治疗的患者（17.4个月 vs 3.9个月，P=0.02）。而在脑脊液ctDNA阴性患者中，ICI治疗与其他治疗方案的中位OS并不存在明显差异（25.2个月 vs 21.4个月，P=0.6）。在294例携带驱动基因突变并接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者中，79例患者在脑脊液中检测到耐药突变。在这79例患者中，分别有24例和9例患者接受了针对靶向耐药和脱靶耐药突变的二线靶向治疗。接受匹配治疗的患者中位OS明显优于未接受匹配耐药突变的靶向治疗的患者（14.3个月 vs 6个月，P=0.018）。这表明在临床实践中，脑脊液ctDNA检测可作为CNS转移进展时组织活检的替代方法。长期纵向分析显示，共122例患者接受了至少两次脑脊液ctDNA检测，结果显示其可以监测肿瘤进展过程，发现与CNS进展相关的驱动基因突变并指导后续治疗，这表明脑脊液ctDNA纵向动态监测在CNS疾病进展中具有潜在价值。总之，该研究表明，脑脊液ctDNA能反映CNS转移肿瘤负荷，并可作为独立的预后生物标志物，也可结合临床特征预测患者风险，且对治疗具有指导意义。
[1] Zheng, MM., Zhou, Q., Chen, HJ. et al. Cerebrospinal fluid circulating tumor DNA profiling for risk stratification and matched treatment of central nervous system metastases. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03538-5
来源：营养和医学
