摘要：膜性肾病（MN）作为一种自身免疫性疾病，其发病主要与磷脂酶A2受体（PLA2R）等多种足细胞抗原引发的机体免疫活化相关。随着对MN发病机制认识的不断深化，该疾病的临床治疗已步入精准靶向时代。本期特邀北京大学第一医院肾内科崔昭教授，对原发性MN的治疗现状及研究进
前 言
膜性肾病（MN）作为一种自身免疫性疾病，其发病主要与磷脂酶A2受体（PLA2R）等多种足细胞抗原引发的机体免疫活化相关。随着对MN发病机制认识的不断深化，该疾病的临床治疗已步入精准靶向时代。本期特邀北京大学第一医院肾内科崔昭教授，对原发性MN的治疗现状及研究进展进行深入解读，旨在为临床实践提供重要指导。一、您能否概述原发性膜性肾病（pMN）的标准治疗，并讨论它们在临床实践中的局限性？
崔昭教授介绍，MN的标准治疗涵盖支持治疗和免疫抑制治疗。在支持治疗方面，常运用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）来控制血压、降低蛋白尿。除非患者存在禁忌证，否则应给予该类药物的最大耐受剂量。崔昭教授所在中心近期的临床研究表明，单用ARB治疗MN，28.9%的患者尿蛋白有所减少（临床缓解率为15.7%）；在ARB+羟氯喹（HCQ）联合组中，治疗6个月时，57.5%的患者蛋白尿减少超过30%（临床缓解率达35.0%）[1]。此外，临床还可使用利尿剂帮助患者利尿消肿，可选用袢利尿剂，必要时添加噻嗪类利尿剂。对于低钾血症患者，可加用保钾利尿剂。同时，他汀类药物可用于治疗高脂血症。在预防血栓方面，对于低出血风险且白蛋白水平＞25g/L的患者，临床可采用阿司匹林进行预防性抗血小板治疗；对于白蛋白水平＜25g/L的患者，则应使用肝素或华法林进行预防性抗凝治疗。
对于疾病进展风险高的患者，临床需进行免疫抑制治疗。目前MN可选的免疫抑制治疗方案主要有三种 [2]：
糖皮质激素（GC）联合环磷酰胺（CTX）：该方案临床疗效较好，但不良反应较为明显，包括感染、骨质疏松、潜在的肿瘤风险等。
钙调磷酸酶抑制剂（CNI）：如环孢素或他克莫司，在诱导缓解方面起效较快，但停药后复发率较高，且长期使用可能会损伤肾功能，临床需密切监测，并及时进行对症处理。
抗CD20单克隆抗体：特异性更高，在有效治疗的前提下，其副作用相较于传统免疫抑制剂更小。
总体而言，尽管支持性治疗能够帮助患者减轻肾病综合征的症状、延缓疾病进展，但无法从根本上解决MN潜在的免疫学紊乱以及由此引发的肾脏损伤。免疫抑制方案虽疗效更佳，但也存在感染、潜在肿瘤风险等问题。由于MN具有反复复发的特点，需要长期用药，因此临床仍需持续开展相关研究，以探寻更为有效的治疗策略。
二、原发性膜性肾病（pMN）的治疗方式多年来是如何演变的？
崔昭教授指出，GC和CTX是较早应用于MN高风险患者的治疗方案，也是目前为止证据相对更为充分的治疗手段，其有效性确切，但同时也存在明显的副作用以及潜在的肿瘤风险。因此，临床在使用时需密切监测，并严格控制CTX的使用剂量。近年来，CNI已广泛应用于MN的治疗，该方案起效迅速，有效率较高，但减量或停药后的复发率也较高。所以临床常需延长使用时间，这可能导致患者肾功能下降。故而，需密切监测患者的肾功能，并逐步减量。崔昭教授所在中心的另一项研究尝试单独使用环孢素（CsA）治疗MN患者，有效率可达80%以上，该方案可减少GC带来的副作用[3]。此外，最新研究显示，抗CD20单抗可作为MN治疗的一线选择，其有效性优于CNI，与GC+CTX治疗方案相当，但副作用和长期毒性相对较少[4,5]近年来，更多的研究聚焦于生物制剂、联合疗法及精准医学等领域。其中，奥妥珠单抗作为一种糖基工程化的抗CD20单克隆抗体，是该类药物取得重要进展的标志之一。特别是对于利妥昔单抗治疗抵抗的患者，奥妥珠单抗能够更深入、更持久地耗竭B淋巴细胞，因此可用于既往治疗抵抗或反复复发的MN患者[6]。另外，抗CD20单抗联合CNI治疗也具有良好的疗效，尤其适用于单药治疗无效或高风险患者。值得注意的是，生物标志物的相关研究有助于临床更精准地预测疾病进展及治疗应答，从而为患者制定更为个性化的治疗策略，使患者获得更优的预后。
三、CD20靶向治疗在原发性膜性肾病（pMN）治疗中扮演什么角色，它们目前的优势和局限性是什么？
崔昭教授表示，针对CD20的靶向治疗（如利妥昔单抗和奥妥珠单抗）在MN的临床实践中愈发关键。该治疗手段能够选择性地耗竭CD20阳性的B细胞，阻止抗M型磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的产生，减少肾脏的免疫复合物沉积，从而发挥治疗作用。相较于以往的非特异性免疫治疗，其具有明显优势，可单药使用，无需联合GC，因此能够减少GC相关的副作用（如感染、高血糖、骨质疏松等）。同时，抗CD20单抗的复发率较CNI方案显著更低，且患者的肾功能获益更多。
然而，尽管抗CD20单抗的疗效确切，但该方案也存在相应的副作用，主要表现为输液相关的反应及潜在的感染风险。因此，在用药过程中，临床需密切监测，并进行对症处理。
小结
综上所述，传统免疫抑制剂在MN治疗中发挥了重要作用，但其疗效不够稳定，停药后易复发，且药物不良事件较多。近年来，多种生物制剂应用于pMN治疗，使部分难治性MN患者获得了良好的治疗效果。抗CD20单克隆抗体如奥妥珠单抗具有独特的作用靶点，能够高效耗竭B淋巴细胞，成为MN靶向治疗新时代的重要标志。相信在精准医疗和个体化用药理念的引领下，未来将会涌现出更多靶点明确且安全性高的生物制剂，为pMN患者的治疗提供更多全新选择。正式问题
崔昭 教授
北京大学第一医院肾内科主任医师，博士生导师
研究方向：肾脏病的免疫机制及治疗研究
中华内科学会委员、北京内科学会常委、中国免疫学会理事、北京免疫学会副理事长
获得国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金优秀青年科学基金。先后承担国家自然科学基金项目7项，北京市基金4项
发表第一/责任作者SCI论文60余篇，h-index 38。包括肾脏领域权威期刊Kidney Int、J Am Soc Nephrol、AJKD、Nat Rev Nephrol等
撰写：谢巍
审核：冯博
参考文献：（向上滑动阅览）
[1] Cheng YJ, et al. Effects of hydroxychloroquine on proteinuria in membranous nephropathy [J]. J Nephrol. 2022 May;35 (4):1145 - 1157.
[2] KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group.KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of GlomerularDiseases [J]. Kidney Int. 2021 Oct;100 (4S):S1 - S276.
[3] Yu X, et al. Low-dose cyclosporine in treatment of membranous nephropathy with nephrotic syndrome: effectiveness and renal safety[J]. Ren Fail. 2017 Nov;39(1):688-697.
[4] Dantas M, et al. Membranous nephropathy [J]. J Bras Nefrol. 2023 Apr - Jun;45 (2):229 - 243.[5] 郁良，解汝娟。膜性肾病靶抗原及治疗研究进展 [J]. 实用临床医药杂志，2022,26 (1):123 - 128.
[6] Lu W, et al. Obinutuzumab is effective for the treatment of rituximab - resistant membranous nephropathy. 2024 ERA #1649.
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来源：医脉通肾内频道
