丁国庆教授：早治疗早获益，适合本土mHSPC人群的治疗方案

摘要：我国初诊前列腺癌患者中超过半数处于晚期，形势不容乐观。为此，北京康盟慈善基金会特别发起“泌尿肿瘤规范化诊疗学术推广系列”活动，以期改善晚期前列腺癌患者生存。其中，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）作为延缓疾病进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC，该阶

编者按：我国初诊前列腺癌患者中超过半数处于晚期，形势不容乐观。为此，北京康盟慈善基金会特别发起“泌尿肿瘤规范化诊疗学术推广系列”活动，以期改善晚期前列腺癌患者生存。其中，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）作为延缓疾病进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC，该阶段患者生存不足2年）关键治疗窗口，应引起足够重视。本期特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院丁国庆教授解析mHSPC阶段诊疗的重要性，并分享雄激素受体通路抑制剂（ARPI）为中国mHSPC患者带来的生存获益。

《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：近年来，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）已经贯穿于去势敏感期和去势抵抗期，成为晚期前列腺癌患者的重要治疗选择。为什么要强调在mHSPC这一相对早期阶段通过ARPI改善患者预后？

丁国庆教授：转移性前列腺癌是严重影响患者预后的重要疾病阶段，其中mHSPC作为延缓疾病进展的mCRPC关键治疗窗口，应引起足够重视[1]。多项研究表明[2-4]，mHSPC阶段的早期强化治疗，可有效改善患者预后。此阶段的肿瘤仍对ADT敏感，但ADT单药难以持久控制疾病，部分患者在2年内会进展至去势抵抗（CRPC）阶段[5]。

而早期联合ARPI（如恩扎卢胺），能够延缓疾病进展至CRPC的时间：如恩扎卢胺可通过“三重阻断”机制[抑制雄激素与雄激素受体（AR）结合，抑制AR核移位以及AR与DNA的相互作用]，有效控制肿瘤生长和疾病进展[6]。此外，在mHSPC阶段进行早期强化治疗，可减少骨相关事件、器官转移等并发症，并维持患者体能状态，为后续治疗保留机会。因此，国际指南（如NCCN、EAU）均推荐在mHSPC阶段积极应用ARPI，以改善患者生存。目前，恩扎卢胺已成为唯一一款适用于mHSPC和CRPC阶段全人群的雄激素受体通路抑制剂（ARPI）[7]。而随着医保目录的动态调整，恩扎卢胺覆盖了mHSPC、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、未经化疗的mCRPC三大阶段治疗方案。

ARCHES研究证实，恩扎卢胺联合ADT较单用ADT显著降低87%的PSA进展风险，同时可显著延长患者生存期，降低43%的死亡风险[2,3]。ENZAMET研究结果也表明，恩扎卢胺联合治疗可使大多数患者（67%）实现5年生存[4]。

同时根据抗前列腺癌联盟 (United in Fight against prOstate cancer，UFO)记录的亚洲前列腺癌患者数据，mHSPC占所有新诊断前列腺癌患者的50.3%；而在我国，这一比例则高达54%[8,9]。mHSPC通常会在12~30个月内进展为mCRPC，因此，通过“治疗前移”策略，有望延缓进展为mCRPC的时间、延长生存期以及提高生活质量。

《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：在ARPI治疗mHSPC领域，目前China ARCHES是专门针对亚洲、中国mHSPC患者的III期研究。您认为基于这些循证医学证据来看，应该如何为中国mHSPC患者选择ARPI治疗方案？

丁国庆教授：在mHSPC治疗领域，我国《CSCO前列腺癌诊疗指南》推荐进行高瘤负荷、低瘤负荷的分层治疗[10]。在多种治疗策略中，以恩扎卢胺为基础的联合方案能够强效缩瘤，延缓疾病进展，延长总生存期，已成为覆盖mHSPC全人群的优选方案。

对于低瘤负荷的mHSPC患者，ARPI联合ADT是多项指南推荐的标准治疗方案。China ARCHES是一项专门针对中国人群的多中心、双盲、随机对照3期研究[11]，纳入了全国27个中心纳入了180例mHSPC患者。研究结果表明，无论肿瘤负荷高低，恩扎卢胺+ADT联合应用相较于安慰剂+ADT，恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%。同时，恩扎卢胺治疗可降低67%的影像学疾病进展风险，降低82.8%的去势抵抗风险。

综合中国ARCHES与全球ARCHES[12]的数据来看，恩扎卢胺在中国患者的疗效与全球一致，部分数据显示中国患者获益更明显，例如中国患者rPFS（中国和全球HR分别为0.33和0.63）、TTPP（中国和全球HR分别为0.13）、至首次使用新抗肿瘤治疗（中国和全球HR分别为0.214和0.28）的获益幅度均大于全球患者。总体而言，以恩扎卢胺为代表的ARPI联合治疗方案，能够为mHSPC患者带来诸多获益。

《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：对于mHSPC治疗，目前指南主要根据肿瘤负荷高低来选择ARPI。临床实践中的情况往往更加复杂，比如既往是否化疗、老年人合并症复杂等。您认为基于这些复杂的情况，什么样的ARPI治疗选择是相对简单且治疗获益可靠的？

丁国庆教授：确实，临床实践往往会更加多变，我们需要结合患者的具体特征、耐受性、预后因素等个体化特征，针对性选择方案，从而最大化患者获益。从既往研究的亚组分析和事后分析中，我们也可以找到部分的治疗线索。如ARCHES研究，针对不同年龄（＜65岁、≥65岁）、ECOG状态（0、1）、诊断时格里森评分（＜8、≥8）、基线PSA（均值以上或以下）、高瘤负荷或低瘤负荷，既往是否使用多西他赛等进行了亚组分析，这也较为贴近真实世界的复杂情况。结果表明，各亚组的获益趋势基本一致。

对于存在寡转移（1-5处转移灶）和广泛转移（≥6处转移灶）患者，这项研究的事后分析纳入了927例无内脏转移的患者，分析了恩扎卢胺联合ADT对寡转移和广泛转移患者的疗效。结果显示，在寡转移亚组，恩扎卢胺显著延长rPFS （HR，0.27；PP=0.004）。在广泛转移亚组，恩扎卢胺同样可以显著延长rPFS（HR，0.33；PP

对于不同初诊分期mHSPC患者（初诊M0、初诊M1），一项事后分析发现与安慰剂组相比，恩扎卢胺组中初诊M0（NR vs 22.1个月；HR 0.42，95%Cl：0.23~0.76）和初诊M1（NR vs 16.6个月；HR 0.38，95%Cl：0.29~0.50）放射学进展风险均有明显降低，与ITT人群的结果一致[13]。

总体而言，恩扎卢胺组（较于安慰剂组）可显著延长总体人群OS，降低43%的死亡风险。随着时间延长，恩扎卢胺与对照组的2年、3年、4年OS率均有提高（86%vs 82%、78% vs 69%、71%vs 57%），这是我们非常期待的结果。

此外，恩扎卢胺的安全性表现良好，任何级别TEAE与单独ADT十分接近（90.9% vs 87.7%）。恩扎卢胺的安全性优势主要在于无需长期服用激素，而降睾酮治疗本身会产生代谢紊乱等激素相关副作用。恩扎卢胺更常见的副作用是疲劳，这也是多数AR抑制剂的常见副作用，患者一般均可耐受。

《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：在新近公布的国家医保目录中，前列腺癌ARPI治疗药物的适应症有了新的变化。您如何评价持续扩大的医保支持对提升我国前列腺癌患者生存率的重要意义？

丁国庆教授：2024年6月25日，中国国家药品监督管理局批准恩扎卢胺治疗mHSPC，这是恩扎卢胺在中国获批的第三项适应症。2024年11月28日，恩扎卢胺的mHSPC新适应症也实现医保准入，改善了临床可及性，这将会造福更多前列腺癌患者，为医生提供了更多选择。

本次恩扎卢胺mHSPC新适应症的获批和快速纳入医保也体现了国家对前列腺癌治疗的高度重视。随着医保目录的动态调整，恩扎卢胺覆盖了mHSPC、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）三大阶段治疗方案，成为唯一一款适用于mHSPC和CRPC阶段全人群的雄激素受体通路抑制剂（ARPI）。这为中国广大晚期前列腺癌患者的治疗和全病程管理提供了更多的选择方案；同时也进一步减轻患者经济负担，惠及更多晚期患者人群。

参考文献

[1]. 中国前列腺癌研究协作组. 前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4): 285-295.

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[11]. Gongqian Zeng,et al.China ARCHES: A multicenter phase III randomized double-blind placebo (PBO)-controlled efficacy and safety trial of enzalutamide (ENZA) + androgen deprivation therapy (ADT) vs PBO + ADT in Chinese patients (pts) with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC).Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S954-S1000.

[12]. Armstrong A J, Iguchi T, Azad A A, et al. The efficacy of enzalutamide plus androgen deprivation therapy in oligometastatic hormone-sensitive prostate cancer: a post hoc analysis of ARCHES[J]. European Urology, 2023, 84(2): 229-241.

[13]. Azad A, Villers A, Alekseev B, et al. Efficacy of enzalutamide (ENZA) plus androgen deprivation therapy (ADT) in men with de novo (M1) metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) versus progression to mHSPC (M0): Post hoc analysis of the phase III ARCHES trial[J]. ASCO GU 2021, Abstract 102