摘要：在阿尔茨海默病的战场上，我们始终在破解一个残酷的悖论——现有药物虽能清除致病蛋白，却以加速脑萎缩为代价。当抗淀粉样蛋白单抗将脑体积年损失速度推高53%，当每三位用药者中就有一人面临脑水肿或出血风险，医学界迫切需要一个既能"灭火"又不损"建筑"的方案。3月10日

引言

在阿尔茨海默病的战场上，我们始终在破解一个残酷的悖论——现有药物虽能清除致病蛋白，却以加速脑萎缩为代价。当抗淀粉样蛋白单抗将脑体积年损失速度推高53%，当每三位用药者中就有一人面临脑水肿或出血风险，医学界迫切需要一个既能"灭火"又不损"建筑"的方案。3月10日《Nature Medicine》重磅发布的二期临床试验“Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial”，给出了突破性答案：骨髓源间充质干细胞疗法Laromestrocel在49例轻度AD患者中，不仅将海马体，这个记忆的保险箱的萎缩速度降低61.9%，更实现了全脑体积保护率达48.4%的惊人效果，而这一切都是在零淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的安全纪录下完成的！

这项在美国10个中心开展的随机双盲试验，首次揭示了干细胞疗法的多重保护机制：通过静脉输注的间充质干细胞如同微型"修复工兵团"，既能分泌血管内皮生长因子加固血脑屏障，又能释放抗炎因子平息神经炎症。影像学证据显示，治疗组扣带回皮质的扩散张量成像（DTI）指标显著改善，意味着神经纤维结构的完整性得到保护。更令人振奋的是，血清生物标志物sTIE2水平下降49%（P=0.042），揭示了该疗法通过稳定血管内皮细胞间连接发挥作用的分子机制。

在认知功能改善方面，数据同样亮眼：接受单次干细胞输注的患者，蒙特利尔认知评估（MoCA）评分提升0.9分（P=0.009），相当于逆转了6-8个月的认知衰退；而四次高剂量治疗组（100M×4）的日常生活能力（ADCS-ADL）提升5.3分（P=0.04），这意味着患者重新掌握煮咖啡、管理药物等关键生活技能。这些突破性成果不仅打破了"脑萎缩不可逆"的传统认知，更开创了从"对抗病理"到"生态修复"的治疗新范式——当95.9%的白人患者和75.5%的拉丁裔受试者共同见证记忆衰退的刹车，当干细胞输注后40分钟即可完成治疗且无需用药预处理，我们终于在这场与遗忘的赛跑中，找到了既能精准拆弹（清除病理蛋白）又能重建家园（保护脑结构）的终极武器。随着三期临床试验的启动，阿尔茨海默病治疗的未来，正在从科幻走向现实。

沉默的"记忆杀手"：阿尔茨海默病的治疗困局

全球每3秒就有一人确诊阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD），这种被称为"最长告别"的疾病正以惊人速度吞噬着人类的记忆。传统治疗始终在淀粉样蛋白（Amyloid）和tau蛋白假说中打转，但3月《自然医学》最新发表的二期临床试验却带来了颠覆性突破——间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）疗法Laromestrocel，在49例轻度AD患者中展现出惊人的脑保护效应：

全脑体积萎缩减缓48.4%

海马体（记忆中枢）萎缩降低61.9%

蒙特利尔认知评估（MoCA）显著改善

更令人振奋的是，这种疗法完全避开了现有单抗药物的致命缺陷——零例淀粉样蛋白相关影像异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA），为AD治疗开辟了全新战场。

现有疗法的"双刃剑"：疗效与风险的天平

当前FDA批准的三种抗淀粉样蛋白单抗（Lecanemab、Aducanumab、Donanemab）虽能延缓病程，却伴随着触目惊心的副作用：

21.5%-36.8%的脑水肿或出血风险

26.4%的输注反应

加速脑萎缩的悖论现象

2023年《神经病学》的meta分析显示，使用抗淀粉样蛋白药物患者的脑体积年损失速度加快53%。这就像用消防水枪灭火时却冲垮了房屋结构，迫使研究人员寻找既能灭火又能加固建筑的"智能灭火系统"。

干细胞疗法：重建大脑的"生态修复师"

Laromestrocel作为骨髓来源的异体间充质干细胞，展现出独特的治疗优势：

1. 三重防护机制

促血管新生：修复血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）

抗炎风暴：抑制小胶质细胞过度激活

免疫调节：降低神经毒性T细胞浸润

2. 精准靶向AD核心病理

试验中通过扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）证实，治疗组扣带回皮质的平均扩散系数（Mean Diffusivity, MD）显著降低，提示神经炎症得到有效控制。

3. 持久保护效应

尽管干细胞在体内存活仅7-10天，但其分泌的外泌体（Exosomes）持续发挥作用。39周随访数据显示，单次输注组（25M×1）仍保持68%的脑保护效果，印证了"细胞药厂"的持续作用。

临床试验解密：数据背后的奇迹

这项多中心随机双盲试验设计也值得借鉴：

创新给药方案

第1组：4次安慰剂（n=12）

第2组：1次干细胞+3次安慰剂（25M×1，n=13）

第3组：4次低剂量干细胞（25M×4，n=13）

第4组：4次高剂量干细胞（100M×4，n=11）

安全性完胜现有疗法

严重不良事件（SAE）发生率与安慰剂无差异（0% vs 7.7%-9.1%）

零例输注反应或过敏反应

实验室指标（血常规、肝肾功能）无临床意义变化

认知功能改善铁证

MoCA评分：第2组改善0.9分（P=0.009），联合治疗组改善0.7分（P=0.015）

MMSE-2评分：高剂量组改善1.2分（P=0.067）

日常生活能力（ADCS-ADL）：高剂量组提升5.3分（P=0.04）

影像学：看见大脑重生的希望

通过3T磁共振（MRI）的精准测量，治疗组展现出惊人的结构保护：

全脑保卫战

高剂量组（100M×4）全脑萎缩减缓57%（P=0.009）

联合治疗组脑室扩张减少34%-40%（P=0.044）

记忆要塞守卫

双侧海马体积损失降低61.9%（P=0.021）

左侧颞叶内侧皮质萎缩减缓72%（P=0.001）

炎症退散证据

DTI显示扣带回MD值下降18%（P=0.048），这是首次在人体证实干细胞疗法的抗炎机制。

生物标记物突破：解码治疗密码

血清可溶性TIE2（sTIE2）的发现堪称"意外之喜"：

治疗组sTIE2水平降低49%（P=0.042）

该指标与血管内皮生长因子（VEGF）通路密切相关

提示干细胞通过稳定血脑屏障发挥保护作用

这为疗效监测提供了全新生物标志物，未来可能实现"滴血验疗效"的精准医疗。

未来：改写AD治疗范式的曙光

这项研究不仅验证了干细胞疗法的安全性，更揭示了三大突破方向：

联合治疗新纪元

与抗淀粉样蛋白药物联用，可能形成"清除病理蛋白+保护脑结构"的黄金组合。动物实验显示，联合治疗可使脑保护效果提升2.3倍。

个体化给药方案

研究首次发现：

单次输注适合早期患者

多次输注对中度萎缩更有效

100M剂量在额叶保护中表现突出

预防性治疗可能

基于AD前期8-10年的脑萎缩潜伏期，未来或可对淀粉样蛋白阳性人群进行早期干预，真正实现"治未病"。

这项研究犹如划破夜空的曙光，为5800万AD患者带来实质性希望。

当干细胞如同"智能纳米机器人"般修复大脑生态，当影像学清晰展现萎缩逆转的轨迹，我们终于有底气说出：阿尔茨海默病，不再是不可战胜的宿命。

随着三期临床试验的启动，我们距离终结这场"最漫长的告别"，或许只差最后一步。

参考文献

Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

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