摘要：乙肝病毒 （HBV） 感染是严重的全球公共卫生问题，是导致肝炎的主要原因之一，长期感染会导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生。一旦感染宿主细胞，HBV基因组会进入到细胞核并转化为共价闭合环状DNA （cccDNA） ，以微染色体的形式存在。通常HBV感染细胞后，

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乙肝病毒 （HBV） 感染是严重的全球公共卫生问题，是导致肝炎的主要原因之一，长期感染会导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生。一旦感染宿主细胞，HBV基因组会进入到细胞核并转化为共价闭合环状DNA （cccDNA） ，以微染色体的形式存在。通常HBV感染细胞后，cccDNA会在多种宿主细胞因子调控下处于转录沉默的异染色质状态【1】。而HBx作为HBV编码的唯一调控蛋白，可以招募多种表观遗传调节因子进而激活HBV的转录和复制【2】。近期的研究表明，HBx可以通过劫持表观因子Spindlin1蛋白来攻克cccDNA异染色质障碍进而促进HBV的转录【3】。但是，目前关于HBx调控HBV转录的表观遗传重塑机制仍不清楚。

2025年3月7日，清华大学基础医学院李海涛课题组在Protein & Cell杂志上发表了题为Unfolding HBx for an epigenetic switch of HBV cccDNA minichromosome（HBx构象变化驱动HBV cccDNA微型染色体表观遗传转换的机制） 的展望文章，提出了HBx通过招募HDAC1, HP1或DNMT3A等共沉默因子或Spindlin1, Bcl-2或DDB1等共激活因子实现其双态构象切换，进而调控HBV cccDNA转录的表观遗传重塑机制。

本文首先概述了HBx蛋白的C端与N端结构域在HBV复制和转录调控中的不同作用。其C端结构域通过与多种宿主蛋白 （如DDB1、Bcl-2等） 相互作用，促进HBV的转录和复制，同时调控宿主细胞的多条信号通路【4】。而HBx 的N端结构域可与XAP2、Prdx1等宿主蛋白结合，发挥反式抑制功能，抑制HBx的转录激活【5】。

随后，该文章系统总结了HBV cccDNA转录的表观遗传调控网络【6】。宿主细胞通过DNMTs、SETDB1或HDACs等因子抑制cccDNA转录，从而限制病毒基因的表达。HBV可通过其编码的调控蛋白HBx拮抗宿主抑制因子 （如HMGB1、PP1/HDAC1等） 的作用，并招募CBP/p300、PCAF或LSD1等表观因子，建立活跃的cccDNA染色质状态。

最后，该文章重点阐述了HBx蛋白通过构象转换在HBV转录调控中的双重功能机制。HBx蛋白的N端序列通过特异性招募组蛋白甲基化阅读器Spindlin1蛋白，解除其转录抑制功能并激活病毒基因转录。基于前期研究的结构基础和AlphaFold的结构预测，提出HBx在与Spindlin1结合后会发生构象改变，使原本包裹在疏水核心中的DDB1结合域和Bcl-2结合域暴露，进而招募共激活因子驱动cccDNA从H3K9me3标志的异染色质状态向以H3K4me3和乙酰化修饰标志的活跃染色质状态的转变。该文章提出HBx存在两种功能状态：折叠态时，HBx招募HDAC1、DNMT3A和SETDB1等共抑制因子维持cccDNA的沉默；伸展态时，HBx可招募Spindlin1、DDB1和Bcl-2等因子建立常染色质的cccDNA，进而促进HBV转录。

综上，该文强调了HBx蛋白的构象转换及其与Spindlin1的相互作用在HBV基因组表观遗传重编程过程中的关键作用，为HBV转录调控和潜在的治疗策略提供了新的见解。值得注意的是，Spindlin1介导的多价肽组蛋白修饰识别机制可能广泛参与病毒与宿主细胞的表观调控网络，这一发现提示针对该通路的干预策略或可拓展至其他病毒感染及肿瘤领域。鉴于HBx在HBV相关肝细胞癌 （HCC） 发生中的核心作用，深入解析其表观调控机制将为开发抗病毒-抗肿瘤疗法提供理论依据。

图1：Spindlin1 介导HBx构象转换调控HBV cccDNA表观重编程示意图

清华大学基础医学院/北京生物结构前沿研究中心李海涛教授为本文的通讯作者，清华大学基础医学院已出站博士后刘伟和医学实验班2020级学生张秀岚为本文的共同第一作者，清华大学基础医学院王大亮教授和医学实验班2017级学生邓雅方共同参与撰写。

值得一提的是，近日，康奈尔大学的Yael David和Robert E. Schwartz与洛克菲勒大学的Viviana I. Risca联合在Cell期刊上发表了题为A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection的研究论文。该研究通过建立体外重组cccDNA平台，揭示了cccDNA中核小体开关的状态对X基因转录的调控作用，明确了cccDNA染色质化与X基因转录之间的直接关联，也强调了染色质（核小体）状态对乙肝病毒感染的调控作用（详见BioArt今日单独解读报道）。

制版人：十一

参考文献

1 Tsai, K. & Cullen, B. R. Epigenetic and epitranscriptomic regulation of viral replication.Nature Reviews Microbiology18, 559-570 (2020). https://doi.org/10.1038/s41579-020-0382-3

2 Chuang, Y. C., Tsai, K. N. & Ou, J. J. Pathogenicity and virulence of Hepatitis B virus.Virulence13, 258-296 (2022). https://doi.org/10.1080/21505594.2022.2028483

3 Liu, W. et al. Molecular insights into Spindlin1-HBx interplay and its impact on HBV transcription from cccDNA minichromosome.Nature Communications14, 4663 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40225-w

4 Slagle, B. L. & Bouchard, M. J. Hepatitis B Virus X and Regulation of Viral Gene Expression.Cold Spring Harb Perspect Med6, a021402 (2016). https://doi.org/10.1101/cshperspect.a021402

5 Murakami, S., Cheong, J. H. & Kaneko, S. Human hepatitis virus X gene encodes a regulatory domain that represses transactivation of X protein.Journal of Biological Chemistry269, 15118-15123 (1994). https://doi.org/10.1016/S0021-9258(17)36581-X

6 Ren, J. et al. Epigenetic regulation and its therapeutic potential in hepatitis B virus covalently closed circular DNA.Genes & Diseases12, 101215 (2025). https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101215

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来源：潇潇说科学