摘要：急性脑损伤，如创伤性脑损伤、缺血性和出血性卒中，是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因。虽然它们的原发性事件有明显区别 —— 卒中是血管损伤，创伤性脑损伤是生物力学损伤，但它们有着共同的继发性损伤机制，这些机制会影响长期预后。越来越多的证据表明，采用更个性化的方

摘要

引言

在重症监护病房（ICU）中管理急性脑损伤仍然是一项挑战。尽管在过去几十年里，在患者生存方面取得了显著进展，但许多这类疾病仍然会导致较高的发病率和死亡率。2023 年 9 月，欧洲重症监护医学学会（ESICM）的神经重症监护（NIC）分会组织了一场为期两天的综合性课程，以应对管理急性脑损伤（ABI）患者时面临的挑战。本文旨在总结此次课程中讨论的当前标准临床实践的关键概念（包括神经监测技术、药物干预和神经预后评估），并将这些概念与潜在的神经生理学联系起来。深入研究葡萄糖、乳酸和酮体之间的复杂关系，探索它们在受损大脑中的异常变化，有助于临床医生优化对患者的营养供应。此外，探索急性脑损伤中的脑 - 器官相互作用，揭示了在危重症期间至关重要的相互关联的机制。本文还探讨了神经预后评估的不确定性，强调了向患者和家属提供准确信息以供其做出明智决策时面临的挑战。最后，本文探索了未来可能用于危重症脑损伤治疗的潜在策略。

基本神经生理学与神经病理生理学

人类大脑是人体中最复杂且不可替代的器官。它受到多层物理屏障的保护，包括皮肤、颅骨和脑膜。大脑由超过 1000 亿个神经元组成，作为一个高度复杂的生物系统运作，由动作电位和神经递质驱动的复杂网络协调。这些复杂的运作需要大量能量，需要持续不断地供应葡萄糖和氧来维持其功能 。值得注意的是，神经胶质细胞除了具有免疫功能外，在这些过程中也起着关键作用。与大脑的物理 “保护” 形成鲜明对比的是，由于其能量储备极少，大脑非常脆弱，高度依赖葡萄糖和氧气的持续供应来维持功能和生存 。急性脑损伤，如卒中或创伤性脑损伤（TBI），能够导致能量供应和代谢需求之间的不平衡，从而产生严重后果。急性脑损伤后内源性危险信号的释放会诱导先天性和适应性免疫激活，这对大脑恢复至关重要；然而，免疫反应失调可能导致不良预后（图 1） 。这些免疫动态过程会持续数月甚至数年，由细胞外损伤信号和细胞内分子通路调控。“核心和半暗带” 概念说明了初始损伤如何扩展到邻近区域，引发一系列分子事件 。了解这些持续的分子变化揭示了一个比以前认为的在时间和空间上都要大得多的治疗窗口。认识到急性脑损伤后长期的分子变化，为治疗干预开辟了新的途径，远远超出了损伤发生后的即刻阶段。最近的研究强调了小胶质细胞在正常大脑发育和病理状态下的多方面作用，为针对这些长期分子变化的干预措施提供了潜在方向 。

图 1 ABI 后的神经炎症反应。由损伤相关分子模式（DAMPs）和活性氧（ROS）释放引发的炎症会导致常驻免疫细胞激活和促炎细胞因子释放。循环免疫细胞最初由先天性免疫细胞入侵中枢神经系统（CNS），但几天后适应性白细胞（致敏 T 细胞）也会加入。虽然这种反应在很大程度上会减弱，但一部分患者会出现持续的免疫失调，直接导致组织损伤。BBB：血脑屏障；DAMPS：损伤相关分子模式；IL：白细胞介素；iNOS：诱导型一氧化氮合酶；s100 钙结合蛋白 B（s100B）；胶质纤维酸性蛋白（GFAP）；神经丝轻链（NFL）；TGF：转化生长因子；TNF：肿瘤坏死因子。

急性脑损伤中的年龄和性别影响

年龄与急性脑损伤之间的关系很复杂，受生理脆弱性和其他风险因素的影响。年龄增长会增加患多种急性脑损伤的易感性。与年龄相关的心血管风险因素可能使大脑更容易患脑血管疾病。此外，老年人跌倒的风险通常会增加，这可能导致严重的创伤性脑损伤。先前存在的健康问题或正在服用的药物可能会加剧脑损伤的严重程度，比如在使用抗凝剂和抗血小板药物相关的结构性出血性病变中经常看到这种情况。老年人常见的损伤前风险因素，如身体虚弱或痴呆，对其承受脑损伤和恢复的能力有明显影响 。衰老过程还会影响身体的整体恢复能力，包括免疫反应受损和细胞修复机制减弱。

在管理急性脑损伤患者时，还应考虑性别差异。除了解剖学、生理学和激素方面的差异外，在 ICU 入院时确定的合并症在男性和女性之间也可能不同 。性别会影响急性脑损伤的风险，女性在各个年龄段蛛网膜下腔出血（SAH）的发生率都较高。此外，在晚年，女性创伤性脑损伤的发生率也更高 。然而，女性在临床试验和队列研究中的代表性不足仍然是一个问题。性别差异也可能影响临床医生的决策和治疗。了解年龄、性别与急性脑损伤之间的复杂关系对于制定有针对性的干预措施至关重要。可以假设，根据不同年龄和性别群体量身定制的治疗策略最终可能会改善个体在整个生命周期中的预后和生活质量，尽管目前还没有推荐针对不同性别进行差异治疗。

神经危重症患者的临床评估

ESICM 指南建议，每日进行神经系统检查是评估神经危重症患者不可或缺的一部分。在院前和急性期，格拉斯哥昏迷评分（GCS）的一个局限性是它不评估包括瞳孔反应在内的脑干反射 。全面无反应评分（FOUR） 评估运动和眼部反应、脑干反射和呼吸模式，可能会克服这些局限性。

尽管使用了镇静剂，结构化的神经系统检查仍可以在急性期确定神经功能障碍的性质和严重程度，有助于制定进一步的诊断和治疗计划。在非创伤性昏迷中，全面神经系统检查对于检测局灶性缺陷以作为急性昏迷的脑部病因指标的价值已得到研究 。在这两类患者中，综合评估瞳孔大小、光反应、眼球运动和锥体束征，比单独使用其中任何一项都具有更好的敏感性和特异性。然而，如果局灶性脑部病变位于大脑的非功能区，仍可能会被忽视，这使得神经影像学检查成为重要的辅助手段 。在急性昏迷且没有局灶性体征的情况下，完整的检查应包括详细的病史询问、实验室检查和神经影像学检查。

传统上，瞳孔反应是用手电筒进行评估的。最近的数据表明，这种方法不能准确评估瞳孔功能 。相反，自动瞳孔测量法是可靠的，并且能产生可重复的结果。由于其在评估和预测预后方面的准确性，瞳孔测量法在许多 ICU 中已成为标准的治疗措施 。事实证明，将瞳孔反应与个体运动反应相结合，在预测预后方面比完整的格拉斯哥昏迷评分更有价值 。在亚急性期，结构化的神经系统检查可以确定预后，并识别出能够从神经康复中获益的患者。

在整个 ICU 住院期间，在解释神经系统检查结果时，应考虑到一些混杂因素，如药物、谵妄以及代谢或身体功能紊乱等，尤其是在老年人群中，药物代谢会受到器官功能障碍以及药代动力学和药效学改变的影响 。

不明原因昏迷的诊断与治疗难题

不明原因的昏迷是一种医疗紧急情况，可能由脑部结构病变、弥漫性神经元功能障碍，以及极少数情况下的精神疾病引起（表 1） 。在进行稳定病情和支持性治疗后，尤其是在没有创伤性脑损伤或心脏骤停的情况下，临床医生必须采用类似侦探的方法来确定潜在问题，并治疗可能可逆的病因。必须进行全面的神经系统和全身检查，从家属、目击者或记录中获取详细的病史，这是发现可逆因素（中毒、代谢问题）线索的最佳途径 。体格检查的重点是神经系统体征、生命体征和创伤迹象，并结合实验室检查（血糖、电解质、毒理学）。随后的检查应与诊断假设相一致，下面列出了一个总结检查项目的表格。非增强 CT 扫描可诊断主要的神经外科急症，而 CT 血管造影（CTA）可排除罕见但可逆的基底动脉闭塞作为昏迷的病因。脑电图（EEG）可排除非惊厥性癫痫发作，并评估脑电活动。如果怀疑有中枢神经系统感染或神经炎症性疾病，可能需要进行腰椎穿刺。对于病因不明的昏迷患者，应系统地排查罕见的代谢原因（如高氨血症、肾上腺功能不全、甲状腺功能减退）。由神经科医生、重症监护医生、放射科医生和感染病专家组成的多学科团队协作，可确保及时进行管理和预后评估。在某些情况下，预后仍然不确定，潜在的并发症取决于潜在的病理和及时的治疗。在 ICU 住院期间，应使用国际公认的量表，如格拉斯哥昏迷评分或全面无反应评分，反复进行意识监测。

解锁潜力：神经监测助力床旁临床决策

图2，基于“房屋”模型的各种神经监测设备的概念框架。脑实质的结构评估包括瞳孔测量法以及神经放射学检查方式，例如计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）。“管道系统”或脑血流动力学评估包括脑组织灌注监测仪、经颅多普勒超声以及近红外光谱技术。这还可能包括血管成像，如CT血管造影和CT灌注成像（未显示）以及颅内压监测仪。电生理方面的评估可能包括脑电图、体感诱发电位以及神经传导速度检查/肌电图检查。神经化学方面的评估构成了最后一个部分，包括脑微透析以及血清和脑脊液生物标志物的检测。

目前，针对各种神经系统疾病的指南和专家共识都推荐采用多模式方法进行重症监护中的评估、管理和预后评估 。已经提出了几种多模式监测范例，将上述有创和无创策略结合起来，以指导目标导向治疗，并使神经监测方法和目标个性化 。解读如此众多的信号很复杂，但与此同时，多模式神经监测产生的大量数据非常适合大数据研究技术。实际上，人工智能有潜力优化床边数据可视化、创建预警系统和提供床边决策支持。目前正在开发几种这样的系统，但它们是否能有助于改善临床结果仍有待在临床试验中验证。

神经影像学在神经重症监护中的作用演变

神经影像学至关重要，不仅用于 ICU 中脑损伤和继发性损伤的诊断，还用于预后评估和理解潜在的病理生理学。

计算机断层扫描（CT）能够快速评估需要紧急治疗的脑部病变，结合临床评估，它可以具有明确的预后价值。其使用方便、速度快且应用广泛，这意味着在许多情况下，它仍然是超急性期的首选成像方式。添加对比剂可以便于对脑血管进行成像，并进行灌注扫描以寻找缺血区域和 / 或血脑屏障渗漏。

磁共振成像（MRI）具有更高的分辨率，能够检测病变，尤其是在后颅窝和深部白质区域，更先进的设置，包括弥散加权成像和功能 MRI，有助于更深入地了解病理生理学（图 3） 。然而，将使用呼吸机的患者转运去进行 MRI 检查更具挑战性。了解如何以安全、兼容的方式在 MRI 环境中使用重症监护设备非常重要。与 CT 相比，MRI 为许多疾病提供了更精确的预后信息，包括创伤性脑损伤 和心脏骤停后继发的缺血缺氧性脑损伤 。损伤的确切位置和类型很重要，但可能未得到充分重视，例如，脑干觉醒中心的病变与其他部位的病变对预后的影响不同，病变特征（如出血、梗死或水肿）也需要考虑 。在意识障碍持续时间较长的患者中，使用功能 MRI 可能检测到隐蔽意识或认知运动分离（CMD）

图 3 临床磁共振成像序列：常用于创伤性脑损伤的磁共振成像序列示例

大脑受损后，蛋白质组学生物标志物会释放到血液中（图 1），包括星形胶质细胞生物标志物 s100 钙结合蛋白 B（s100B）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经元生物标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）以及轴突神经丝轻链（NFL）。创伤性脑损伤后，它们的早期浓度与损伤程度相关 ，并可能有助于选择最能从 MRI 检查中获益的患者，以检测 CT 未发现的病变 。

脑损伤后的神经影像学表现是动态变化的，可见病变会随时间进展，在某些情况下，亚急性期可能不再可见 。在弥散加权成像中，尤其需要考虑伪正常化现象，在某些特定疾病中，包括缺氧性脑损伤，在萎缩发生前的亚急性期进行的成像可能显示正常或接近正常，尽管存在严重损伤 。此外，创伤性脑损伤后持续的白质丢失轨迹与不同的功能轨迹相关 ，慢性期早期的 NFL 浓度可预测损伤数年后的持续性萎缩 。这些见解虽然目前尚未用于临床实践，但显示了神经影像学在理解持续的病理生理学、潜在指导未来管理策略以及为临床试验对患者进行分层方面的潜力。

葡萄糖、乳酸、酮体：何时及如何为受损大脑提供营养？

对于受损大脑而言，潜在更优的替代能量底物包括乳酸和酮体、。高渗乳酸是一种替代底物，可能改善脑灌注，并增加大脑可利用的葡萄糖量、。酮体还可能刺激细胞修复过程，不进行早期肠外营养的部分益处被认为是由于酮体生成增加。尽管生酮饮食已成功用于治疗慢性癫痫和难治性癫痫持续状态，但目前缺乏大型随机对照试验（RCT）来研究酮体、生酮饮食和高渗乳酸对脑损伤患者的疗效和安全性。

相互关联的整体：急性脑损伤中的脑-器官相互作用

在急性脑损伤（ABI）的情况下，除了大脑受损，其他器官也常常出现功能障碍。首先，导致急性脑损伤的原发性病理过程可能会同时造成其他器官的损伤。例如，在创伤病例中，入住重症监护病房（ICU）的颅脑损伤患者中，55% 同时伴有严重的颅外损伤（损伤严重程度评分≥3），最常累及胸部（35%）、脊柱（18%）和腹部（17%）。胸部创伤后可能因气胸、血胸或肺挫伤导致低氧血症，脾脏或肝脏损伤后严重出血会引发动脉低血压，这些都是已知的全身性继发性脑损伤因素，会加剧最初的脑损伤。 其次，脑损伤后的神经功能障碍可能会损害其他器官。意识受损会导致气道保护反射丧失，进而引发吸入性肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。在心血管系统方面，急性脑损伤和颅内压（ICP）突然升高会引发交感神经风暴，使儿茶酚胺水平大幅上升，导致心肌收缩功能障碍，包括应激性心肌病。这就是器官间相互作用的一个例子，它是指通过细胞、分子、代谢和神经激素途径介导的远距离器官之间的复杂生物通信。急性脑损伤后，受损的原发性细胞（神经元、星形胶质细胞和其他神经胶质细胞）会释放核蛋白和细胞质蛋白，这些蛋白作为损伤相关分子模式（DAMPs）发挥作用。这会触发强烈的先天性和适应性免疫炎症反应，激活受伤大脑和远距离器官中的促炎级联反应。下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴系统和自主神经系统（交感神经和副交感神经）的激活会释放神经递质和激素（皮质醇、儿茶酚胺），当这些物质过量或失衡时，会对远距离器官造成损害。远距离器官的改变反过来又可能对体内平衡产生相应的影响。例如，急性脑损伤会引发肠道微生物群失调，其特征是共生细菌（厚壁菌门、拟杆菌门）减少，病原菌（变形菌门）增多。这些肠道细菌通过血液或淋巴系统间接转移，可能会使肺部微生物群富集，再加上机械通气、抗生素使用、饮食变化和肺部免疫改变，会导致医院获得性肺炎和急性呼吸窘迫综合征。 治疗单个受损器官或系统可能会引发治疗冲突，比如为维持脑血流而提高血压目标，可能会增加心脏后负荷并损害心脏功能。对于患有急性呼吸窘迫综合征的脑损伤患者，高呼气末正压（PEEP）、肺保护性通气和肺复张手法导致的允许性高碳酸血症可能会升高颅内压。人们还怀疑急性脑损伤会带来长期影响，尤其是其引发的促炎级联反应，因为神经炎症在神经可塑性和大脑恢复过程中起着关键作用。肠道微生物群失调可能是急性脑损伤患者持续存在慢性残疾的一个潜在原因，尽管其与神经功能预后之间的关系仍存在争议。未来的研究可能有助于调节这些器官间的病理生理过程，防止发展为多器官功能衰竭，解决治疗冲突，并有望促进脑损伤患者的长期恢复。

酒精：急性脑损伤中出人意料的神经保护剂？

长期酗酒和急性酒精中毒对创伤性脑损伤（TBI）患者的治疗有多种影响。首先，长期饮酒是创伤性脑损伤的一个危险因素，而且许多创伤性脑损伤患者在急性期处于醉酒状态。在重症监护病房接受治疗的创伤性脑损伤患者中，酒精中毒的发生率在20%到60%之间。典型的重度醉酒患者主要是从地面高度摔倒，造成严重的创伤性脑损伤，而发生颅外损伤的可能性较小。重度酒精中毒使得创伤性脑损伤的诊断变得困难，并且可能会导致治疗延误以及出现与酒精相关的并发症，包括戒断症状、癫痫发作和韦尼克脑病。此外，受伤前长期酗酒与凝血功能障碍、颅内出血进展风险增加以及临床预后不良有关。创伤性脑损伤后饮酒也已被证明会使康复效果和预后变差，并增加再次发生头部损伤的风险。重度酒精中毒可能会导致意识水平下降，这可能会干扰对创伤性脑损伤严重程度的评估。一项研究表明，并不意外的是，在脑部CT检查显示仅有轻微创伤性脑损伤表现的患者中，重度醉酒本身就可能导致格拉斯哥昏迷评分降低。因此，明智的临床做法是，对于出现精神状态改变的醉酒患者，应尽可能降低进行脑部CT筛查的门槛。 观察性研究表明，创伤性脑损伤患者血液中存在适度水平的酒精可能与死亡率降低有关。另一方面，其他研究认为这可能与一些未被测量到的混杂因素有关。然而，也有一些实验数据表明，高浓度酒精可能具有保护作用，比如能减轻炎症反应和减少活性氧的产生。目前，证据并不支持将酒精作为严重创伤性脑损伤的神经保护剂应用于临床，就目前而言，这应该被视为一个有趣但尚未得到证实的假设。

没有未卜先知的“水晶球”：神经预后评估中的不确定性

对于患有严重急性脑损伤（ABI）的患者而言，精确且早期的神经预后评估对所有相关方都具有重大价值，它有助于实施医疗干预措施，并减少决策冲突、决策遗憾以及医生职业倦怠的情况。然而，由于存在一些固有的不确定性，神经预后评估在本质上仍然存在局限性。 在心脏骤停后的缺氧缺血性脑病（HIE）患者中，已经有文献记录了一些能预示不良预后的明确指标。然而，这些研究往往存在一种自我实现预言的偏差，这是因为医护人员知晓指标检测的结果，这可能会导致过早地停止维持生命的治疗措施（WLST），并通过删失偏差高估了预测指标的准确性。当前的指南主张在进行预后评估之前，至少要观察72小时，以减少过早停止维持生命治疗措施的情况，同时要排除混杂因素。对于缺氧缺血性脑病患者，至少需要两项一致的检测结果。鉴于针对其他类型的严重急性脑损伤的可靠诊断测试有限，且现有模型中很少纳入重症监护病房（ICU）患者的病情发展轨迹，临床医生应避免做出悲观的预后评估以及受到个人偏见的影响。如果存在混杂变量，或者缺乏精确的诊断工具，建议延长观察时间。为了减少神经预后评估研究中的偏差，一些策略至关重要，比如在可行的情况下，对预后评估人员和治疗团队设盲、推迟进行预后评估，以及在未受停止维持生命治疗措施影响的人群中研究预测指标。 严重急性脑损伤的神经预后评估准确性较低。对于缺氧缺血性脑病，现有的评估策略优先以高特异性来预测不良预后，但这是以牺牲敏感性为代价的，而敏感性很少能超过50%至60%。 目前，在向替代决策者传达预后信息方面存在显著差异，这引入了偏差并导致了误解。我们需要持续开展研究，以提高预后评估的准确性，并规范临床医生与患者家属之间的对话，从而最大限度地减少沟通不畅和差异。

曙光在望？急性脑损伤未来的神经保护策略

神经保护涵盖了广泛的干预措施，旨在改善急性脑损伤（ABI）事件后患者的预后。其根本目标是保护和恢复那些未被初始损伤造成不可挽回损害的脑细胞的完整性、功能和连接性。尽管医学科学取得了重大进展，但针对创伤性脑损伤（TBI）和出血性中风的有效神经保护药物或策略的研发仍难以实现。不过，再灌注策略带来了希望，在缺血性中风的治疗中，这些策略已显示出有前景的治疗效果。这些再灌注策略包括及时恢复脑部的血液供应，已被证明在挽救处于危险中的神经组织以及最大限度地减少缺血造成的损伤程度方面具有潜力。 然而，在专注于神经保护的3期临床研究中遇到的挑战，凸显了制定新的创新性研究范式的迫切需求。这就要求在实验医学研究的设计方面取得进展，以便确定可作为药物靶点的目标，并评估新型药物或治疗策略。这些努力不仅应旨在减轻由急性脑损伤引发的有害事件级联反应，还应根据特定疾病的方法，量身定制以应对特定的疾病表型。这种更“精确”和个性化的方法可以通过结合使用大数据分析以及来自动物基础研究、转化研究和临床试验的证据来开发，从而全面理解神经保护和再生的潜在机制。 开展结构良好的试验，有针对性地聚焦于具有精确表型特征的特定人群，似乎是一种很有前景的策略。脑损伤的蛋白质组学生物标志物，包括神经丝轻链（NFL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、S100钙结合蛋白B（S100B）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、tau蛋白、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1），以及最近发现的随时间变化的葡萄糖水平变化，已被确定为创伤性脑损伤患者疾病发展轨迹的关键临床描述指标，这表明它们在未来的临床实践中可能很重要[62]。识别与对神经保护干预措施的不同反应相关的特定生物标志物或基因特征，可以促进对患者群体进行分层，从而实现个性化且更有效的治疗方法。 此外，探索促进神经修复和神经再生的创新策略，应包括更深入地研究各种治疗方式已被证实的疗效，这些治疗方式包括干细胞疗法、神经营养因子和基因疗法。特别是，间充质细胞输注在促进功能恢复方面的作用值得深入探索和评估，因为它具有调节炎症反应、增强组织修复以及促进神经元存活和突触可塑性的潜力。 总体而言，神经保护的多面性需要一种全面且跨学科的方法，整合神经科学、药理学、遗传学和技术等领域的最新进展，为急性脑损伤领域更有效且个性化的干预措施铺平道路。

结论

急性脑损伤的病理生理学非常复杂，需要对脑血管功能进行深入评估，并使用多模式神经监测工具和技术。在重症监护病房（ICU）中，应注意严格评估和治疗颅内和颅外并发症，因为这些并发症会加重继发性脑损伤并影响患者的预后。目前，已经提出了许多潜在的保护策略，以及神经影像学、生物标志物和神经监测工具。这为患者和临床医生都带来了希望。

来源：重症医学