摘要：尽管降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对冠状动脉疾病（CAD）患者的临床益处已确立，但对斑块组成和稳定性的影响尚不清楚。本文评估前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 /kexin 9 型（PCSK9）抑制剂对冠状动脉斑块特征的临床效果，特别是从动脉粥样硬化进展到消退和

泰达国际心血管病医院 郑 刚

尽管降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对冠状动脉疾病（CAD）患者的临床益处已确立，但对斑块组成和稳定性的影响尚不清楚。本文评估前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 /kexin 9 型（PCSK9）抑制剂对冠状动脉斑块特征的临床效果，特别是从动脉粥样硬化进展到消退和稳定。近期发现他汀类药物和PCSK9抑制剂 [依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）]的联合应用可促进急性冠状动脉综合症（ACS）后患者的斑块稳定性。GLAGOV研究强调了 LDL-C水平与动脉粥样硬化百分比变化之间的关系。同样，PACMAN-AMI研究得出结论，冠状动脉斑块的定性和定量变化与LDL-C水平有关。通过成像技术 [例如血管内超声（IVUS）、光学相干断层扫描（OCT）和近红外光谱（NIR）]评估冠状动脉狭窄的严重程度和动脉粥样硬化负荷的程度显著提高了我们对促进斑块消退的益处的理解，并通过越来越强烈的降脂策略实现斑块稳定的特征。

5 动脉粥样硬化形成的 PCSK9

5.1流行病学研究

尽管临床前证据无疑表明PCSK9参与了动脉粥样硬化过程，但值得一提的是，当基于这种PCSK9的血浓度和心血管事件的发生率调查相关性时，出现了相互矛盾的结果。一些研究支持这两者相关[47,48] ，而其他人则否认[49,50]。特别与动脉粥样硬化过程有关，ATHEROREMO-IVUS研究提示PCSK9对动脉粥样硬化斑块形成的直接作用，独立于LDL-C降低效应。结果显示，在接受诊断性冠状动脉造影或冠状动脉再成形术（PCI）治疗ACS或稳定型心绞痛的患者中，无论血清 LDL-C如何，PCSK9水平与更高的坏死核心部分（通过IVUS-VH评估）呈线性关联[51]。此外，在126例高血压患者中观察到血清PCSK9水平与内膜中层增厚之间存在显著相关性，即使在调整血脂后仍存在[52]。然而，针对3703名无症状心血管疾病受试者的IMPROVE研究发现，根据颈动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块评估，PCSK9 血浆水平与颅外血管损伤或亚临床动脉粥样硬化之间无相关性[53]。这项研究主要关注于心血管疾病的无症状受试者的颈动脉。尽管如此，对645例接受颈动脉手术的患者的斑块进行了分析，颅外高级别（>70%）内部颈动脉狭窄的动脉内膜切除术显示，单克隆抗体抑制 PCSK9减少促炎蛋白和金属蛋白酶的表达，同时增加斑块内的胶原沉积。即使限于 LDL-C

5.2 依洛尤单抗的有创研究

评估PCSK9抑制对斑块形态影响的第一项有创性研究是GLAGOV研究。该试验的主要目的是评估依洛尤单抗对冠状动脉粥样硬化体积的影响，例如通过在基线时从临床指示的冠状动脉造影患者（其中存在冠状动脉粥样硬化的血管造影证据）采取的连续冠状动脉IVUS所评估的[55]。经过78周的治疗，依洛尤单抗在降低动脉粥样硬化体积百分比方面优于安慰剂，组间差异显著为-1%[56]。这种变化不可忽视，考虑到这反映了在18个月的时间内可改变的斑块（纤维脂肪，坏死喝）大幅度减少了12%以上[57]。类似的斑块组成变化与瑞舒伐他汀SATURN试验的结果一致[58]。GLAGOV 研究的安慰剂组也证实了这一证据，PAV和总动脉粥样硬化体积（TAV）分别降低47.3%和48.9%。此外，接受依洛尤单抗治疗组的总动脉粥样硬化体积降低，组间差异为-4.9 mm³ [56]。GLAGOV 的一个关键结果是达到的LDL-C水平与PAV的变化之间的关联。这种是线性关联，在 LDL-C浓度为20 mg/dL时没有观察到斜率的变化。这些结果证实了LDL-C与动脉粥样硬化体积百分比变化之间存在直接关系的假设。此外，GLAGOV研究解决了是否存在低LDL-C值的问题，低于这个值就不能观察到降脂的额外获益[57]。依洛尤单抗的疗效也不同于他汀类药物，因为PCSK9抑制剂不会降低C反应蛋白（CRP）水平[59]。事实上，GLAGOV研究的主要结果并未受到高敏CRP基线水平的影响[60]。

正如前面提到的专门部分，虽然IVUS成像允许测量斑块负荷，其描绘斑块的组成特征的能力仍是次优。因此，识别易损斑块特征至关重要。这些特征包括脂质和炎性物质的存在，以及薄的纤维帽、新血管生成、胆固醇结晶和动脉壁的外向重塑。来自接受冠状动脉OCT成像的患者的注册数据显示，富含脂质的斑块的存在，拥有属性薄的纤维帽和大的脂质弧，与长期随访中心血管事件的风险更高相关[61]。HUGYENS研究旨在解决这一局限性。符合条件的患者是那些在非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）期间血管造影显示至少有1例非罪犯心外膜冠状动脉狭窄≥20%并接受罪犯病变PCI的患者。其靶血管必须适合≤50% 视觉障碍的影像学检查。此外，患者需要具有至少 1个FCT≤120μm 的OCT图像和1个在至少40 mm长的段中具有>90°的脂质弧的图像。在基线时，患者在血管长度的任何点显示最小FCT为55μm，在所有图像中平均最小FCT为138μm，最大脂弧为227°。在第50周，患者在同一动脉内进行了第二次OCT和IVUS检查。根据主要终点，在段中的任何点，最小FCT在安慰剂组中增加21.5μm，在依洛尤单抗组中增加42.7μm （组间差异为21.2μm）。相对于基于冠状动脉节段的次要终点，依洛尤单抗导致平均最小FCT增加32.5μm ，最大脂质弧绝对变化减少-26°。FCT的变化与LDL-C水平的变化有直接关系。具体而言，观察到实现的LDL-C与LDL-C水平从110 mg/dL到低至20 mg/dL的最小FCT变化之间的线性关系，以及与最小FCT增加更大且LDL-C 减少更多的线性关系。当考虑富含脂质的斑块时，依洛尤单抗在增加FCT（40.6μm vs. 24.6μm；P= 0.04），降低最大脂质弧（-61.9°vs. -31.9°；P=0.02）和脂质长度（-5.8 mm vs. -3.3 mm；P=0.02）。在用于OCT的相同匹配动脉段内可用IVUS的79例患者中，分配给依洛尤单抗的患者在PAV和TAV方面获得了最大的益处[62]。HUYGENS试验的非常一致的结果强烈表明，易损斑块稳定可能是降低LDL-C和减少心血管血栓事件之间缺失的联系。LDL-C从基线时的大约141 mg/dL下降到依洛尤单抗组的28.1 mg/dL和安慰剂组的87.2 mg/dL[63]。尽管有这些不可否认的积极结果，但重要的是要承认某些局限性，例如评估狭窄

有趣的是，对58例患者（40名他汀类药物和18名他汀类药物加依洛尤单抗）的小型研究显示，依洛尤单抗对增加纤维帽厚度具有额外的作用，即使在4周或12周的短期治疗期间也有利于富含脂质的斑块的消退[65]。CCTA也评估了依洛尤单抗对易损冠状动脉斑块的作用。89例颈动脉斑块患者接受CCTA检查，以评估最小CT密度、重塑指数和易损冠状动脉斑块狭窄百分比的变化。在使用依洛尤单抗（140 mg/Q2W）治疗6个月后，最小CT密度（从39.1±8HU到84.9±31HU；PPPP

在出院后3个月内接受依洛尤单抗或安慰剂住院（中位持续时间为9天）的 52名ACS患者的一项小型研究显示，在ACS事件后的前3个月，依洛尤单抗的最小纤维帽厚度（通过OCT评估）增加。尽管依洛尤单抗的LDL-C效应在停药后丧失，但是斑块的稳定性在停药后6个月仍保持不变[68]。EVOLVE-MI试验旨在评估在ACS后PCSK9抑制对临床结果的影响。在这项试验中，6 000例 患者在经历心肌梗死后立即接受他汀类药物治疗，并与标准治疗进行比较，同时使用依洛尤单抗强化降低LDL-C。AMUNDSEN试验是一项IV期，多中心，随机，现实世界的实用研究，将比较极端高危患者与依洛尤单抗的早期LDL减少策略与护理标准，同时受到7个欧洲国家目前药物可用性的限制。

5.3 使用阿利西尤单抗的有创研究

PACMAN-AMI试验的设计主要假设是，使用阿利西尤单抗的早期治疗将导致接受PCI的患者中非梗塞相关动脉的平均PAV更大的减少。次要结果包括评估三元回归，定义为PAV减少（使用 IVUS）和最大脂质核心负荷指数在4 mm 内（使用NIRS）和最小FCT增加（使用OCT）。成功接受PCI治疗与STEMI或NSTEMI有关的罪犯病变的患者有资格接受两条非梗死相关动脉血管的冠状动脉内成像。排除标准包括左冠状动脉主干或三支冠心病，冠状动脉旁路移植术史，严重的慢性肾脏疾病，或已知的他汀类药物不耐受。阿利西尤单抗治疗52周显示在减少PAV方面优于安慰剂，组间差异为-1.21。次要终点采用IVUS、 NIRS和OCT评价。阿利西尤单抗导致平均TAV降低26.12，而安慰剂组为-14.97 ，组间差异为-11.55 mm³。4 mm内的最大脂质核心负荷指数与阿利西尤单抗相比为-79.42，与安慰剂相比为-37.60，导致组间差异为 -41.24。

最后一个成像次要终点是最小FCT的平均变化，阿利西尤单抗为62.67 μm，安慰剂为 33.19 μm，组间差异为 29.65 μm。另外，接受阿利西尤单抗治疗组巨噬细胞的平均角延伸减少幅度更大。总之，达到斑块 “三重消退”的患者有更好的临床结果，主要是由给予阿利西尤单抗的患者达到[69]。尽管有一部分患者（300例患者中有12%）在52周时未进行影像学评估，但是这项试验在冠状动脉粥样硬化的综合表型和形态学角色塑造方面表现突出。与LDL水平相关的冠状动脉斑块的定性和定量变化强调了在心肌梗死后早期达到LDL目标的重要性[8,70]。事实上，死亡、心肌梗死和缺血性血运重建发生率低于无三重消退患者（8.3% vs. 18.2%，P=0.04）[71]。

PACMAN-AMI试验的预先指定的子分析评估了依洛尤单抗在冠状动脉血流动力学（通过定量流量比[QFR]评估）和百分比直径狭窄（DS%）方面优于安慰剂，通过三维定量冠状动脉造影（3D-QCA）。1 年后，在非梗塞相关动脉中，随机接受阿利西尤单抗治疗的患者中有53.2%的QFR增加，尽管不显著，而接受安慰剂治疗的患者中有40.4% （P=0.076）。相反，阿利西尤单抗组DS%显著下降1.03±7.28% ，安慰剂组DS%上升1.70±8.27%（P=0.011）[72]。此外，PACMAN-AMI的进一步亚组分析表明，在他汀类药物中加入阿利西尤单抗并不能显著改善血流介导的扩张，这是用于评估全身血管内皮依赖性功能的参数[73]。当对阿利西尤单抗进行血小板反应性测试时，也得出了类似结论。在参加PACMAN-AMI研究的患者中，在接受有效P2Y12抑制剂的双联抗血小板治疗的患者中，阿利西尤单抗对P2Y12反应单位评估的血小板反应性没有显著影响[74]。

ARCHITECT研究的目的是评估家族性高胆固醇血症患者使用阿利西尤单抗（150 mg/Q2W）治疗后冠状动脉斑块负荷的变化。这些患者接受了最大耐受他汀类药物剂量的优化和稳定的治疗，有或没有依折麦布。这项研究的主要焦点是根据冠状动脉CCTA对无症状斑块负荷超过30%的患者在整个冠状动脉树中动脉粥样硬化斑块的定量和角色塑造。治疗78周后，全球冠状动脉斑块负荷从 34.6%降至30.4%。总斑块体积（mm），总斑块负荷（%），纤维脂肪斑块（%） 和坏死斑块（%）均下降，而钙化斑块（%）和纤维斑块（%）增加[75]。对动脉粥样硬化斑块特征的进一步分析显示，阿利西尤单抗更有效地降低不稳定核心的百分比，即纤维脂肪加坏死斑块从14.1变为8.0 [76]。

一项对51例中间型冠状动脉病变（直径狭窄50%~70%）患者的小型研究显示，阿利西尤单抗优于标准降脂疗法，显著降低冠状动脉钙化进展的速率[77]。正在进行的ALTAIR研究将评估阿利西尤单抗治疗易损斑块的OCT。接受PCI 治疗ACS或稳定性CAD的患者已经入组并随机分配到阿利西尤单抗联合罗舒伐他汀或单独使用罗舒伐他汀，以评估阿利西尤单抗改变纤维帽厚度（OCT）在非罪犯，造成30%~70%直径狭窄的血管造影中间病变[78]。

结论

在标准降脂治疗中添加PCSK9抑制剂的不可否认的临床心血管获益[79,80] ，新成像方法使我们能表征这些药物对冠状动脉粥样硬化的影响[81]，突出了达到的 LDL-C水平与斑块进展之间的关系更强化的降脂方案[82]。事实上，现在很清楚，降脂方法的心血管获益不仅依赖于斑块消退，而且还依赖于斑块稳定，因为拥有属性降低了脂质核心和增厚了纤维帽[82,83]。具体而言，虽然有创性方法可保证斑块进化的信息（斑块负荷，坏死核心成分或巨噬细胞积聚和纤维斑块上的纤维帽厚度），但非有创性成像可检测动脉粥样硬化斑块的存在，范围和组成（例如，检测冠状动脉钙化），所有这些都是心血管的决定因素事件。特别是，通过分析常规CCTA评估冠状动脉疾病的新方法—血管周围脂肪衰减指数的实施将通过评估来自冠状动脉的炎症信号驱动的血管周围脂肪组织组成的变化捕获脆弱的患者[84]。然而，是否血管成像而不是循环生物标志物可用来指导降脂治疗的预防策略仍是一争论的问题[85]。

专家简介

郑刚 教授

现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员

天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委

本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

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来源：国际循环