诺奖得主Benjamin List 教授团队JACS：Brønsted-酸催化呋喃的还原反应

摘要：近日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所所长、2021年诺贝尔化学奖获得者Benjamin List教授报道了一种采用硅烷作为还原剂，实现了Brønsted酸催化呋喃的还原反应，合成了一系列2,5-二氢或四氢呋喃衍生物。值得注意的是，该策略首次实现了呋喃本身的形式B

导读

近日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所所长、2021年诺贝尔化学奖获得者Benjamin List教授报道了一种采用硅烷作为还原剂，实现了Brønsted酸催化呋喃的还原反应，合成了一系列2,5-二氢或四氢呋喃衍生物。值得注意的是，该策略首次实现了呋喃本身的形式Birch还原。机理研究揭示了HFIP作为关键溶剂的复杂行为，阻止了呋喃在酸性条件下的固有聚合行为，并通过特定的产物结合（specific product binding）引入了额外的驱动力。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c18485

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

呋喃是将基于化石的化学工业转变为基于生物和可持续的精细化学品生产途径的关键（Figure 1A）。目前，通过去饱和的位点选择性控制，可将呋喃转化为二氢呋喃，其在香料行业等行业备受关注（Figure 1B）。近年来，化学家们采用高压H2和Rh-、Ir-或Ru-催化剂，通过均相和非均相金属催化体系，实现了将呋喃还原为四氢呋喃，但对于呋喃骨架的直接去芳构化策略，却较少有相关的研究报道。其中，将呋喃转化为二氢呋喃的Birch还原反应，仅限于少数缺电子或羧酸酯取代的底物。同时，由于呋喃骨架易发生不受控制的二聚和开环反应，导致此类去芳构化策略极具难度。近日，Benjamin List团队报道了一种温和的Brønsted酸催化呋喃的还原反应，合成了一系列形式Birch-还原产物2,5-二氢呋喃衍生物。同时，当采用硅烷作为还原剂，还可实现相应的全还原反应，获得相应的四氢呋喃衍生物（Figure 1C）。

其次，作者以2-戊基呋喃（I）或3-芳基呋喃（II）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Figure 2）。筛选结果表明，当以Et3SiH作为还原剂，在TFA或TfOH催化下，均未发生反应，或者进行二聚反应（如III）（Figure 2A）。进一步的优化后发现，HFIP能够降低常用溶剂中的聚合反应性。同时，H2O的添加对于实现完全转化也至关重要。并且，酸的强度也影响还原的程度（Figure 2B）。因此，作者确定了两种最佳的反应条件，即在Condition A条件下，以TFA（5 mol %）作为催化剂，H2O（1.0 equiv）作为添加剂，Et3SiH（1.5 equiv）作为还原剂，在HFIP溶剂中室温反应，可以58%的收率得到2,5-二氢呋喃产物。在Condition B条件下，以TfOH（2 mol %）作为催化剂，Et3SiH（2.5 equiv）作为还原剂，在HFIP溶剂中室温反应，可以100%的收率得到四氢呋喃产物。

在获得上述最佳反应条件后，作者对合成2,5-二氢呋喃产物的底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，各种3-芳基取代的呋喃衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-2g，收率为68-95%。其中，对于含有强吸电子基的底物，则需在酸性更强的条件（即Condition B）下才能反应，如2g。其次，对于3-烷基取代的呋喃，也需在酸性更强的条件（即Condition B）下反应，获得相应的产物2h-2l，收率为86-100%。令人惊讶的是，含有氯甲烷（2m，59%）和末端烯基（2n，82%）取代的底物，也与体系兼容，由于其在离子硅烷还原过程中也会被还原。此外，紫苏精油中的天然单萜紫苏烯，可以57%的收率得到部分还原产物2o。调味剂薄荷呋喃，可以75%的收率得到产物2p。2,4-取代呋喃，可以80%的收率得到产物2q。含有（硫代）酯的呋喃，可以40%的收率得到产物2r。含有双硫键的底物，仅以21%的收率得到产物2s。含有烷氧羰基取代的底物，可以70%的的收率得到产物2t。然而，2-羧基呋喃或3-羧基呋喃，未能有效的进行反应。值得注意的是，呋喃本身（1u）也是一种合适的底物，可以90%的收率转化为2,5-二氢呋喃（2u），这是呋喃首次形式Birch还原的例子。

紧接着，作者对合成四氢呋喃产物的底物范围进行了扩展（Figure 4）。首先，各种3-芳基取代的呋喃衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4e，收率为72-83%。然而，芳基上含有强吸电子基的呋喃衍生物，未能有效的进行反应，如4f和4g。其次，2-烷基与2-芳基取代的呋喃衍生物，也与体系兼容，获得相应的产物4h-4q，收率为45-89%。此外，糠醛和4-羟甲基糠醛（HMF），也是合适的底物，获得相应的产物4r（83%）和4s（定量）。同时，乙酰丙酸3t经还原环化，可以89%的收率得到γ-戊内酯产物4t。苯并呋喃，也可以55%的收率转化为2,3-二氢苯并呋喃产物4u。

随后，作者对反应机理进行了研究（Figure 5）。首先，反应动力学不受Et3SiH当量的影响，表明了对Et3SiH的零级依赖性。其次，研究了TFA催化剂的负载量，可以确定动力学时间过程中的两种状态，并且催化剂负载量越高，反应速度越快（Figure 5A）。通过水添加的对照实验发现，体系无水时仅有25%的转化率，加入1.0当量水后，反应可继续进行（Figure 5B）。通过在不同浓度下使用Et2MeSiH代替Et3SiH的实验表明，反应形成了硅烷化催化剂Et2MeSi-TFA 5c（Figure 5C）。Hammett与KIE研究结果表明，对于缺电子的呋喃1e和1f，呋喃的质子化为决速步。而对于富电子的呋喃1a-1c，还原过程为决速步（Figure 5D）。滴定研究结果表明，HFIP和5f之间存在强氢键。乙醚氧的HFIP配合物为还原反应增加了额外的驱动力（Figure 5E）。基于上述的讨论，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 5F）。首先，在呋喃5d质子化后，氧杂卡宾阳离子5e在2-位被Et3SiH还原，生成2,5-二氢呋喃产物5f。催化三氟乙酸根阴离子与剩余的硅阳离子（silylium）配位，生成稳定的中间体5b。然后，5b与H2O经加氢去硅化（hydrodesilylation），可再生成活性催化剂。

此外，作者还通过二维图对呋喃还原过程中的反应性差异进行了研究（Figure 6）。在呋喃还原为二氢呋喃的过程中，6d可被TFA进行充分质子化（①）。对于6f，使用TfOH可以有效促进质子化（②）。对于6b或6c，反应需使用比TfOH更强的酸（③）。其次，由于相对高的质子亲和力，导致2-取代呋喃总是还原为四氢呋喃（④）。3-烷基取代的呋喃6j以及2,5-二氢呋喃6k的质子化太不利，无法进一步转化为四氢呋喃（⑥），仅进行部分还原。对于其他的中间体，可以通过酸强度实现选择性控制（⑤）。

最后，基于工业方法与生物基方法相比，该策略可作为一种新型的合成途径（Figure 7）。例如，呋喃可一步转化为2,5-二氢呋喃，避免了工业上的环氧化和热重排的过程。2-苯基呋喃在TFA/TfOH条件下可转化为4-苯基丁醇，其作为合成白三烯受体拮抗剂（Pranlukast）的关键中间体，避免了工业上使用AlCl3、NaBH4等危险性试剂。

总结

德国马克斯·普朗克煤炭研究Benjamin List团队报道了一种采用硅烷作为还原剂，实现了Brønsted酸催化呋喃的还原反应，合成了一系列2,5-二氢或四氢呋喃衍生物。其中，该策略利用HFIP溶剂的稳定作用，防止聚合副反应的发生。机理和计算分析使选择合适的酸强度合理化，从而能够控制3-芳基取代呋喃的还原程度。此外，通过以底物控制的方式，可将广泛的无差异的呋喃还原为2,5-二氢呋喃或四氢呋喃类似物。特别是，首次实现了呋喃本身的形式Birch还原。作者预计，从各种呋喃中制备2,5-二氢呋喃骨架的策略，能够促进新型的逆合成途径。

文献详情：

Bro̷nsted Acid-Catalyzed Reduction of Furans. Nils Frank, Markus Leutzsch, Benjamin List*. J. Am. Chem. Soc. 2025https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c18485

来源：化学加

标签： jacs 呋喃 benjamin 还原反应

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