摘要：你听说过微小染色体标记（mar）吗？你有没有想过，我们的DNA不仅仅是由那些我们熟知的基因组成，其实，它还有一些“隐藏的部分”，就像是基因组中的“拼图碎片”，这些小碎片被称为微小染色体标记（sSMC, small supernumerary marker ch

转自：安必平

你听说过微小染色体标记（mar）吗？你有没有想过，我们的DNA不仅仅是由那些我们熟知的基因组成，其实，它还有一些“隐藏的部分”，就像是基因组中的“拼图碎片”，这些小碎片被称为微小染色体标记（sSMC, small supernumerary marker chromosome）。

微小染色体标记是一种未知来源的染色体结构，可能来自标准染色体的部分复制、倒位或重组，从而在染色体组中新增了一个微小片段。有些人携带sSMC而没有任何健康问题，而在某些情况下，它可能与遗传病、不孕不育或发育障碍相关。可以说这是人类基因组中的一个“隐形拼图”，普通情况下难以察觉。所以今天我们就来找找看，如何发现这块“神秘拼图”？微小染色体是什么？有什么作用？

微小染色体标记在核型分析中被检测到的话，它的形状可以是这样的：

也可以是这样的：

或者这样的：

在真实的临床实践检测的过程中，产前诊断/细胞遗传学医生需要绞尽脑汁去分析可能来源的异常结构，单一核型分析去找到真正的来源是非常困难的，需要进一步使用其他技术才能精准判定。

可能对于普通人来讲，最关注的还是sSMC致病率高吗？携带了sSMC的话一定会致病吗？研究表明，大约1%的人可能携带微小染色体标记，但并非每个人都因此患病。一些人可能终其一生都没有表现出任何相关症状，而另一些人则可能会因sSMC而引起发育迟缓、智力障碍、或其他遗传疾病的影响。而在出生后的人群发生率为0.044%，发生率低于产前诊断的胎儿（1%左右），这也有可能因为有一部分确诊携带sSMC的胎儿会终止妊娠。另外，有生育问题的人群，0.125%是sSMC的携带者，而智力发育迟缓的人群中，检测到sSMC的比例高达0.288%，是一般人群的7倍。

虽然98%以上的遗传性sSMC携带者的临床表型是正常的，而大约70%的新发病例中，sSMC与临床表型无关。具体来讲，我们需要关注的是与微小染色体标记的相关的疾病，有以下几类：

22q11.2缺失综合征（DiGeorge综合征、Velocardiofacial综合征）

Prader-Willi综合征（15q11-q13区的缺失）

Angelman综合征（15q11-q13区的缺失）

Cri-du-chat综合征（5p15.2缺失）

Down综合征（Trisomy 21）相关的微小重复

Emanuel综合征（携带 der(22)t(11;22)(q23.3;q11.2)染色体）

sSMC的检测方法

目前，sSMC主要是通过染色体核型分析发现，同时，sSMC的临床遗传学效应需要结合细胞遗传（核型分析）、分子细胞遗传学（FISH）、分子遗传学（CMA 或 CNV-seq）多技术平台共同确定其来源及临床意义进行综合评估。

sSMC的诊断路径

1.临床样本采集：从孕妇或患者采集临床样本，通常为外周血、羊水或绒毛样本；通过临床指征（如异常胎儿超声、产前筛查异常等）决定是否要进一步进行sSMC的检测。

2.DNA提取：使用标准化的DNA提取方法从样本中提取基因组DNA，确保样本质量适合后续分析。

3.染色体制备：在体外培养细胞并使用标准染色体制备方法（如全血培养或羊水细胞培养），以获得高质量的染色体准备（染色体质量直接会影响后续染色体分析的准确性）。

4.染色体核型分析：对样本进行G-banding染色和显微镜下分析，检测是否存在染色体异常（如染色体数目（多一条少一条）或结构异常（缺失/重复/倒位/易位））

5.FISH分析：荧光原位杂交技术来检测微小染色体标记片段（亚端粒片段或微缺失片段），通过特定的荧光标记探针，对sSMC进行定位，确认其位置、大小和组成。

FISH检测sSMC的流程图示意

那对于sSMC的FISH检测，报告中要如何书写相关染色体描述呢？根据2013版ISCN对于染色体的描述，对于sSMC，一般需要用“mar”（marker chromosome）标识。如果染色体被识别为一个微小染色体标记片段，应写作“mar”。如果标记来源于某个特定的染色体（如21号染色体），则应写作“mar（21）”，如果要提及染色体的大小，或者是否由正常染色体的某个部分构成的。书写时可加入相应的“+”符号，表示该染色体为额外的染色体。而结构异常或重排时，则会有更复杂的书写方式，需进行详细标明（如（qter））。

以上提到的（qter）书写方式，即相当于染色体亚端粒异常，亚端粒的FISH检测是一种用于分析染色体端粒附近特定区域（亚端粒区）的遗传异常的方法。是利用荧光标记的DNA探针，与染色体亚端粒区域进行杂交，从而检测染色体数目异常/结构异常。同样，亚端粒FISH检测的临床意义除了遗传病诊断以外，还可以进行智力发育障碍和先天畸形筛查，辅助染色体核型分析以及不明原因流产与不孕不育的遗传学分析。

病例报道

患者，女性，28岁。因反复自然流产2次，于2022年9月到院就诊，并进行遗传咨询。

患者平素月经规律，既往体健，无特殊不适，否认手术史，否认2次妊娠期接触有毒有害物质，否认药物过敏史。

配偶29岁，否认近亲结婚和家族遗传疾病史。

2021年9月第一次妊娠期间血清孕酮水平持续较低，孕8周时发生稽留流产行清宫术，术后1月余转经；第二次妊娠末次月经为2022年3月，于2022年5月孕9周时就诊于我院，超声检查提示胚胎停育。2次妊娠胚胎均未送检，建议夫妻双方行染色体核型分析。

2022年10月我院染色体核型分析显示，妻子染色体核型无明显异常（46，XX）。

丈夫的染色体核型分析结果提示1号染色体短臂和11号染色体长臂可能发生亚端粒重排[46,XY,?t(1;11)(p36.2;q24)]。

为了进一步验证丈夫染色体是否存在疑似亚端粒重排，采用1号染色体短臂末端（pter）和11号染色体长臂末端（qter）的探针进行FISH分析。

FISH结果明确丈夫在1号染色体短臂端与11号染色体长臂端之间存在易位。

最终，丈夫确诊染色体核型为46,XY,t(1;11)(p36.2;q24)。丈夫携带的t(1;11)平衡易位是导致该家庭反复流产的原因。此外，丈夫的父母既往也曾经历2次妊娠早期的自然流产，表明先证者的t(1;11)可能遗传自双亲之一。

所以，这例罕见的1号和11号染色体平衡易位的病例，恰恰说明亚端粒探针存在的必要性，通过核型分析和FISH检测可以明确复发性流产（RSA）家系的遗传病因，亚端粒的FISH检测给可疑的亚端粒结构重排提供了很重要的价值。

生殖遗传领域的诊断对于新生儿来讲，是实现优生优育非常关键的步骤，除了染色体非整倍体的异常以外，亚端粒异常以及微缺失微重复，都可能对新生儿的临床症状产生较长时期的影响。同时，染色体核型分析检测出的异常情况可能会对孕妇造成一定的焦虑，此时FISH进一步验证核型分析的异常，以FISH快速，准确的技术特点，能大大提升诊断效率，消除孕妇的疑虑；进一步恰当的遗传咨询与指导，从而达到优生优育的目的。

安必平凭借在国内独有的产前染色体数目异常检测试剂盒三类证，进一步与国内生殖医学医疗单位携手合作，共同开发亚端粒探针库，从而更有效地辅助医疗单位实现精准诊断。

安必平目前拥有亚端粒探针的明细：

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参考文献

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来源：新浪财经