摘要：静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓（DVT）和急性肺栓塞，已成为西方国家心血管死亡的第三大原因，仅次于心肌梗死和卒中。尽管近年来对VTE与动脉粥样硬化之间的共同危险因素有了更深入的理解，但目前的预防策略仍显不足，主要依赖抗凝治疗。虽然抗凝药物是VTE管理的
静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓（DVT）和急性肺栓塞，已成为西方国家心血管死亡的第三大原因，仅次于心肌梗死和卒中。尽管近年来对VTE与动脉粥样硬化之间的共同危险因素有了更深入的理解，但目前的预防策略仍显不足，主要依赖抗凝治疗。虽然抗凝药物是VTE管理的关键，但其应用存在出血风险、无法降低血栓后综合症发生率及有效性比较不足等局限性。
研究表明，他汀类药物可能有助于降低VTE风险，而新兴的PCSK9抑制剂（PCSK9i）也展现出降低VTE风险的潜力。本文旨在回顾相关证据，探讨PCSK9i在降低VTE风险中的作用，强调当前临床实践和研究中的未满足需求，并提出填补知识空白的潜在策略。
VTE与动脉粥样硬化
多项研究已确认动脉和静脉血栓形成之间的关联，尤其是在特发性VTE患者中。高脂血症患者通常表现出增强的凝血酶生成和更高的血小板激活率，这导致促血栓状态并促进静脉内皮的退化。此外，脂蛋白(a)（Lp(a)）在结构和功能上与纤溶酶原相似，可能通过竞争纤维蛋白结合位点而损害纤溶作用。
临床和临床前研究显示，自发性VTE患者中动脉粥样硬化的发生率明显高于健康个体，而VTE患者中致死性或非致死性症状性动脉粥样硬化疾病的发生率几乎是健康个体的两倍。这些发现通过多项观察性研究和随机对照试验得到了验证，表明他汀类药物可能通过其多重作用降低VTE风险。然而，非他汀类降脂药物，如PCSK9i是否能够降低VTE事件风险，目前仍存在争议。
PCSK9i与VTE风险的证据
关于PCSK9i与VTE风险之间关系的随机对照试验（RCT）数量较少。最近的一项荟萃分析整合了FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES的数据，结果显示与安慰剂组相比，接受PCSK9i的患者VTE风险降低了31%（HR = 0.69）（图1）。然而，FOURIER试验的后续分析发现，PCSK9抑制在治疗的第一年内对VTE发生率没有影响（HR = 0.96），但在此后的时间段内，VTE风险显著降低约46%（HR = 0.54）。
值得注意的是，VTE的降低与LDL-C的变化无关，而与基线Lp(a)水平及其降低程度相关。在基线Lp(a)水平升高的患者中，依洛尤单抗使Lp(a)降低33 nmol/L，VTE风险降低48%（HR = 0.52），而在基线Lp(a)水平较低的患者中，仅使Lp(a)降低7 nmol/L，并未影响VTE风险。这些结果表明，PCSK9i可能通过降低Lp(a)水平减少VTE风险，尽管遗传研究并不支持Lp(a)水平与VTE风险之间的直接关联。潜在的机制可能源于Lp(a)与纤溶酶原的结构相似性，这可能干扰纤维蛋白结合，损害纤溶功能，从而促进高凝状态。
此外，一项大型网络荟萃分析显示，与安慰剂相比，PCSK9i与高强度他汀类药物联合治疗的患者VTE风险降低幅度最大（RR = 0.59）。
RCT， 随机对照试验； MA，荟萃分析； HR，危险比； 95% CI，95%置信区间
病理生理学
体外和体内研究表明，PCSK9的变化可能影响血液凝固。研究发现，与野生型小鼠相比，PCSK9缺陷小鼠在下腔静脉结扎后形成的静脉血栓明显较小，且其可溶性P-选择素（sP-selectin）水平显著低于对照组，表明血小板功能和内皮活化受损。
高LDL-C水平与氧化应激增加相关，导致氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的产生，ox-LDL通过激活血小板受体CD36和LOX-1参与凝血。PCSK9i通过降低血浆LDL-C水平，可能减少血小板膜中的胆固醇，从而降低其反应性和促凝血活性。此外，PCSK9i可增加高密度脂蛋白水平，直接抑制血小板聚集。研究表明，Lp(a)的升高与VTE发生率增加显著相关，而PCSK9i能降低Lp(a)浓度20%-25%（OR = 1.56）。
此外，PCSK9还可能通过影响凝血因子VIII（FVIII）水平来影响凝血。PCSK9通过降低低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）的表达增加FVIII水平，但在小鼠模型中，PCSK9i则通过增强LRP-1的表达来降低FVIII水平。这表明PCSK9i可以促进FVIII和组织因子的清除，从而降低VTE风险。现有证据支持PCSK9i通过脂质和非脂质相关作用降低VTE风险，包括降低Lp(a)水平和抑制血小板聚集与活化（图2）。然而，进一步研究仍需深入探讨这些潜在机制。
当前未满足的需求和潜在解决方案
尽管越来越多的证据支持PCSK9i在预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）方面的应用，但仍需更多RCT以确定哪些患者能在一级或二级预防中受益。目前缺乏针对这一问题的特定RCT。新研究，包括小干扰RNA药物英克司兰的作用，可能进一步阐明PCSK9i的潜力。
血小板功能和炎症对降低VTE风险至关重要，血小板在静脉血栓形成中发挥关键作用，抗血小板治疗（如阿司匹林）已被证明有效。动脉和静脉血栓形成的共同机制表明，增强的血小板反应性和炎症可使个体易患VTE和急性冠状动脉综合症（ACS）。通过关注这些途径，可以开发更有效的治疗策略，改善VTE和ACS患者的预后，最终加强患者护理，减轻血栓栓塞疾病的负担。
尽管初步证据表明PCSK9i可能通过脂质和非脂质效应降低VTE风险，但其机制尚不明确。现有RCT数据显示VTE的相对风险显著降低，但绝对事件率仅略有下降，且PCSK9i的普遍使用在财务上可能不可持续。此外，缺乏有关其成本效益的数据。
识别合并VTE的高风险患者以进行辅助预防治疗是一个重要的未满足需求。为此，需要开展特定RCT和国际指南委员会的合作。由于资金和监管限制，RCT的实施面临挑战，因此可考虑采用倾向性评分匹配等偏差最小化技术，以及基于登记册的务实试验，以评估PCSK9i在真实世界中的有效性和安全性。
结论
研究表明，PCSK9i（如依洛尤单抗和阿西利尤单抗）单独或与高强度他汀联合使用可显著降低VTE风险，这种降低与Lp(a)水平而非LDL-C的降低相关，突显了Lp(a)在全身性血栓栓塞中的潜在作用。PCSK9的药理抑制可能在降低脂质的同时，有助于减少VTE事件风险。因此，识别有效的初级和次级预防策略以降低整体心血管风险至关重要。然而，进一步研究仍需确认这些结果，并期待针对Lp(a)的RNA治疗试验提供更多数据。
参考文献：1.Marco Zuin, et al.Role of PCSK9 inhibitors in venous thromboembolism: current evidence and unmet clinical needs, European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy, Volume 10, Issue 8, December 2024, Pages 719–724, https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvae076
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来源：小春健康客