奥沙利铂耐药性新机制！中国医科大学发文：有前景的结直肠癌治疗新策略

摘要：3月11日，中国医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“USP10/XAB2/ANXA2 axis promotes DNA damage repai

【导读】奥沙利铂为基础的化疗是结直肠癌（CRC）的一线治疗方案。然而，奥沙利铂耐药性仍是导致治疗失败和预后不良的主要挑战。

3月11日，中国医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“USP10/XAB2/ANXA2 axis promotes DNA damage repair to enhance chemoresistance to oxaliplatin in colorectal cancer”，本研究中，研究人员发现XAB2 在结直肠癌（CRC）中表达，并且与结直肠癌患者的不良预后相关。XAB2 通过促进 DNA 损伤修复来促进结直肠癌细胞增殖并增强奥沙利铂耐药性。本研究证明了 USP10/XAB2/ANXA2 轴可促进结直肠癌的增殖、DNA 损伤修复以及奥沙利铂耐药性。这些发现揭示了结直肠癌奥沙利铂耐药性的新机制，并为提高奥沙利铂在结直肠癌治疗中的疗效提供了潜在的治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03357-z#Abs1

01 研究背景

2022 年，全球报告了超过 192 万例结直肠癌（CRC）新发病例以及超过 90 万例因结直肠癌死亡的病例。大多数早期结直肠癌患者可通过手术得到有效治疗。然而，约 20% 的患者最初被诊断为转移性结直肠癌，而多达 50% 的局部病变患者最终会发展为转移性结直肠癌。因此，对于结直肠癌患者来说，联合化疗至关重要。FOLFOX 方案是目前结直肠癌的一线化疗方案，能有效缓解晚期患者的病情进展。然而，该方案的一个显著局限性是获得性耐药，这是治疗失败的主要原因。包括细胞凋亡和 DNA 损伤修复在内的多种生物学过程被认为会导致奥沙利铂耐药；然而，结直肠癌中奥沙利铂耐药的分子机制仍不清楚，亟需研究以确定潜在的生物标志物和治疗靶点。

研究表明，XAB2 与 DNA 损伤修复机制密切相关，包括同源重组和核苷酸切除修复。此外，DDR 与肿瘤生物学密切相关。一方面，DDR 对维持基因组稳定性至关重要。在正常细胞中，DDR 缺陷可能导致基因突变、基因组不稳定增加，最终引发癌症。另一方面，肿瘤细胞中 DDR 的缺陷为肿瘤治疗提供了机会，可增加对 DNA 损伤诱导药物的敏感性。鉴于 XAB2 在 DDR 中的作用，它可能与癌症的发展以及对 DNA 损伤诱导化疗药物的耐药性有关。

XAB2 通过促进 DNA 损伤修复增强结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性

奥沙利铂是结直肠癌（CRC）的一线化疗药物，DNA 损伤修复与奥沙利铂耐药性有关。对 TCGA 数据库进行基因集富集分析（GSEA）表明，XAB2 与细胞凋亡以及 DNA 损伤修复存在关联。因此，研究人员假设 XAB2 可能会影响结直肠癌细胞对奥沙利铂的反应。首先，研究人员通过 CCK8 检测评估了 HCT116 和 HCT116/L-OHP 细胞对奥沙利铂的敏感性。结果表明，HCT116/L-OHP 细胞对奥沙利铂的耐药性显著增强，耐药指数为 10.57。接下来，研究人员检测了 HCT116 和 HCT116/L-OHP 细胞中 XAB2 的表达水平。结果显示，HCT116/L-OHP 细胞中 XAB2 的表达水平显著高于 HCT116 细胞，这表明 XAB2 可能与奥沙利铂耐药性有关。鉴于上述结果，研究人员接下来通过 CCK8 和流式细胞术检测评估了 XAB2 表达水平对结直肠癌细胞对奥沙利铂反应的潜在影响。结果表明，XAB2 敲低增加了结直肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。

XAB2 增强了结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性

为了探究 XAB2 对奥沙利铂诱导的 DNA 损伤的影响，研究人员采用免疫荧光（IF）和蛋白质印迹法检测了 DNA 损伤标志物 -γH2AX 的水平。结果表明，XAB2 敲低增加了结直肠癌细胞对奥沙利铂诱导的 DNA 损伤的敏感性，而 XAB2 过表达则减轻了结直肠癌细胞中奥沙利铂诱导的 DNA 损伤。此外，研究人员还进行了碱性彗星试验。这些结果一致表明，XAB2 促进 DNA 损伤修复，并增强结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性。

03 研究结论

总之，本研究结果表明，XAB2 在结直肠癌（CRC）中高表达，并与不良预后相关。本研究强调了靶向 USP10/XAB2/ANXA2 轴以增强结直肠癌对奥沙利铂敏感性的潜力，为后续研究提供了一种有前景的治疗策略。

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03357-z#Abs1

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