摘要：肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大病因，其高复发转移特性严重制约患者预后。近年来，以纳武利尤单抗（抗PD-1）和阿替利珠单抗（抗PD-L1）为代表的免疫检查点阻断剂（ICB）治疗革新了晚期肝细胞癌治疗格局。然而，大部分HCC患者对免疫治疗存在原发性耐
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大病因，其高复发转移特性严重制约患者预后。近年来，以纳武利尤单抗（抗PD-1）和阿替利珠单抗（抗PD-L1）为代表的免疫检查点阻断剂（ICB）治疗革新了晚期肝细胞癌治疗格局。然而，大部分HCC患者对免疫治疗存在原发性耐药，无法获得显著生存获益。研究表明，导致ICB治疗响应低下的关键机制在于其以髓系来源抑制性细胞（MDSCs）为核心的免疫抑制性肿瘤微环境。当前亟需系统解析免疫抑制性肿瘤微环境的分子调控机制，特别是各类抑制性免疫细胞异常活化的关键通路，并建立精准的联合治疗策略以突破HCC临床治疗瓶颈。MDSCs作为起源于髓系祖细胞的异质性免疫抑制细胞群，在肿瘤进展中呈现显著扩增与活化。根据表型特征可分为两大亚群：单核型MDSCs（M-MDSCs）和多形核MDSCs（PMN-MDSCs），其中PMN-MDSCs在HCC免疫微环境中占据主导地位。MDSCs通过多种机制驱动HCC进展，这类细胞通过上调免疫检查点表达、分泌抑制性细胞因子等机制，显著削弱细胞毒性T细胞的抗肿瘤功能。靶向MDSC细胞是治疗HCC的一种有前途的方法,但MDSCs与肿瘤细胞间的动态互作网络及其调控机制仍需系统解析。
2025年2月27日，华中科技大学同济医学院附属同济医院夏丽敏教授在Gut在线发表题为“E-twenty-six-specific sequence variant 5 (ETV5) facilitates hepatocellular carcinoma progression and metastasis through enhancing polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell (PMN-MDSC)-mediated immunosuppression”的研究论著。该研究深入揭示肝癌细胞与MDSCs间的双向调控机制：1）肝癌细胞通过转录因子ETV5直接激活S100A9的转录和分泌；2）肿瘤源性S100A9通过配体-受体作用诱导S100A9+MDSCs在肿瘤微环境中的异常募集和活化；3）S100A9+基于上述机制，研究团队开发了靶向S100A9的单克隆抗体。利用人源化小鼠模型证明S100A9中和阻断抗体联合PD-L1单抗可产生协同治疗效应。联合治疗有效逆转了S100A9+T细胞浸润与活化，显著抑制肝癌生长和转移。摘自ZHANG Z, HUANG W, HU D, et al. E-twenty-six-specific sequence variant 5 (ETV5) facilitates hepatocellular carcinoma progression and metastasis through enhancing polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell (PMN-MDSC)-mediated immunosuppression[J]. Gut, 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2024-333944. [Epub ahead of print].
华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科
张泽睿 报道
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来源：医脉通肝脏科
