摘要：斯克里普斯研究所的研究人员合成了一种稳定的鼠尾草酸，称为 diAcCA，它可以对抗阿尔茨海默病中的炎症和氧化应激。在小鼠模型中，diAcCA 可以改善记忆力、增加神经元突触、减少有害蛋白质聚集，并显示出与现有疗法一起使用的潜力。

斯克里普斯研究所的研究人员合成了一种稳定的鼠尾草酸，称为 diAcCA，它可以对抗阿尔茨海默病中的炎症和氧化应激。在小鼠模型中，diAcCA 可以改善记忆力、增加神经元突触、减少有害蛋白质聚集，并显示出与现有疗法一起使用的潜力。

斯克里普斯研究中心的科学家开发出了一种稳定形式的迷迭香酸，它可以增强小鼠的记忆功能并改善疾病相关症状。

迷迭香这种草药长期以来一直与记忆联系在一起：“迷迭香，代表着回忆”，莎士比亚的《哈姆雷特》中的奥菲莉亚说道。巧合的是，研究人员研究了迷迭香和鼠尾草中发现的一种化合物——鼠尾草酸，以了解其对阿尔茨海默病的潜在影响。这种疾病是痴呆症的主要原因，也是美国第六大死亡原因，它常常伴有炎症，从而导致认知能力下降。

鼠尾草酸是一种抗氧化剂和抗炎化合物，可激活形成人体天然防御系统的酶。然而，纯鼠尾草酸太不稳定，不能用作药物。为了解决这个问题，斯克里普斯研究所的科学家合成了一种名为 diAcCA 的稳定形式，它在肠道中完全转化为鼠尾草酸，然后被吸收到血液中。

这项研究于 2025 年 2 月 28 日发表在《抗氧化剂》杂志上，表明当 diAcCA 用于治疗阿尔茨海默病小鼠模型时，大脑中的迷迭香酸达到了治疗剂量，并导致记忆力增强和突触密度增加，或者大脑中突触（代表神经细胞之间的连接）增多。由于神经元突触的衰退也与阿尔茨海默病中的痴呆密切相关，因此这种方法可以抵消认知衰退的进展。

组织样本分析显示，该药物还显著降低了脑部炎症。这种独特的药物由其对抗的炎症激活，因此只在遭受炎症损伤的脑部区域起作用。这种选择性限制了迷迭香酸的潜在副作用，迷迭香酸被列入美国食品和药物管理局的“一般认为安全”(GRAS) 名单，为临床试验铺平了道路。

“通过使用这种 diAcCA 化合物对抗炎症和氧化应激，我们实际上增加了大脑中的突触数量，”资深作者、斯克里普斯研究中心 Step Family Foundation 特聘教授、加利福尼亚州拉霍亚临床神经学家 Stuart Lipton 博士说：“我们还消除了其他错误折叠或聚集的蛋白质，如磷酸化 tau 和淀粉样蛋白 β，这些蛋白质被认为是阿尔茨海默病的诱因，并可作为疾病过程的生物标志物。”

显微镜图像显示，荧光染色的小鼠大脑表达了导致阿尔茨海默病的基因。与阿尔茨海默病样大脑（左）相比，更深的绿色（右）表明，在使用药物 diAcCA 治疗后，神经元突触（即学习和记忆所依赖的神经细胞之间的连接）更多。图片来源：斯克里普斯研究所

Lipton 团队此前已确定，鼠尾草酸可穿过血脑屏障并激活 Nrf2 转录通路，从而启动抗氧化和抗炎基因。但该化合物易氧化，保质期短，不适合用作药物。

在这项新研究中，Lipton 和合著者、斯克里普斯研究所化学系 Richard A. Lerner 博士特聘教授 Phil Baran 博士合成了一系列迷迭香酸衍生物，并根据其稳定性、生物利用度和其他类似药物的特性选择了 diAcCA 作为最佳候选药物。随后，Lipton 的团队在三个月内用该化合物治疗小鼠模型。该团队通过在行为测试中测试小鼠的空间学习和记忆能力，然后在显微镜下分析脑组织来检查小鼠。

“我们进行了多项不同的记忆测试，服用该药后，记忆力均有所改善，”Lipton 说：“它不仅减缓了记忆力下降的速度，还几乎恢复了正常。”组织分析还显示，神经元突触密度增加，磷酸化 tau 聚集体和淀粉样 β 斑块的形成减少。

小鼠对 diAcCA 的耐受性良好。在毒性研究中，该化合物在转化为鼠尾草酸时甚至能缓解食道和胃部的基线炎症。

研究小组还发现，小鼠在摄入 diAcCA 后，其摄入的鼠尾草酸比摄入普通鼠尾草酸多 20%。由于大多数鼠尾草酸在储存或摄入时都会氧化，“diAcCA 在血液中产生的鼠尾草酸比直接服用鼠尾草酸要多，”Lipton 解释道。

Lipton 认为 diAcCA 有潜力与目前市场上的阿尔茨海默氏症治疗药物协同作用。他说，这种药物不仅能通过对抗炎症单独发挥作用，而且“它还能通过消除或限制副作用（如一种称为 ARIA-E 和 ARIA-H 的脑肿胀或出血形式）使现有的淀粉样抗体治疗效果更好”。

Lipton 希望 diAcCA 能够通过临床试验，因为它的安全性很高。他认为，它还可以用于治疗其他以炎症为特征的疾病，如 2 型糖尿病、心脏病，以及帕金森病等其他形式的神经退行性疾病。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(U01 AG088679、R01 AG056259、R35 AG071734、RF1 AG057409、R01 AG056259、R56 AG065372、R01 DA048882、DP1 DA041722 和 S10 OD030332) 的资助。

参考文献：“diAcCA 是一种激活 Nrf2 转录途径的 Carnosic Acid 前药，在阿尔茨海默病的 5xFAD 转基因小鼠模型中显示出疗效”，作者：Piu Banerjee、Yubo Wang、Lauren N. Carnevale、Parth Patel、Charlene K Raspur、Nancy Tran、Xu Zhang、Ravi Natarajan、Amanda J. Roberts、Phil S. Baran 和 Stuart A. Lipton，2025 年 2 月 27 日，抗氧化剂。DOI：10.3390/antiox14030293

来源：康嘉年華