学术前沿｜Gut：肝脏免疫微环境失衡驱动肝癌恶性进展的全新机制

摘要：肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大病因，其高复发转移特性严重制约患者预后。近年来，以纳武利尤单抗（抗PD-1）和阿替利珠单抗（抗PD-L1）为代表的免疫检查点阻断剂（ICB）治疗革新了晚期肝细胞癌治疗格局。然而，大部分HCC患者对免疫治疗存在原发性耐

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大病因，其高复发转移特性严重制约患者预后。近年来，以纳武利尤单抗（抗PD-1）和阿替利珠单抗（抗PD-L1）为代表的免疫检查点阻断剂（ICB）治疗革新了晚期肝细胞癌治疗格局。然而，大部分HCC患者对免疫治疗存在原发性耐药，无法获得显著生存获益。研究表明，导致ICB治疗响应低下的关键机制在于其以髓系来源抑制性细胞（MDSCs）为核心的免疫抑制性肿瘤微环境。当前亟需系统解析免疫抑制性肿瘤微环境的分子调控机制，特别是各类抑制性免疫细胞异常活化的关键通路，并建立精准的联合治疗策略以突破HCC临床治疗瓶颈。MDSCs作为起源于髓系祖细胞的异质性免疫抑制细胞群，在肿瘤进展中呈现显著扩增与活化。根据表型特征可分为两大亚群：单核型MDSCs（M-MDSCs）和多形核MDSCs（PMN-MDSCs），其中PMN-MDSCs在HCC免疫微环境中占据主导地位。MDSCs通过多种机制驱动HCC进展，这类细胞通过上调免疫检查点表达、分泌抑制性细胞因子等机制，显著削弱细胞毒性T细胞的抗肿瘤功能。靶向MDSC细胞是治疗HCC的一种有前途的方法,但MDSCs与肿瘤细胞间的动态互作网络及其调控机制仍需系统解析。

2025年2月27日，华中科技大学同济医学院附属同济医院夏丽敏教授在Gut在线发表题为“E-twenty-six-specific sequence variant 5 (ETV5) facilitates hepatocellular carcinoma progression and metastasis through enhancing polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell (PMN-MDSC)-mediated immunosuppression”的研究论著。该研究深入揭示肝癌细胞与MDSCs间的双向调控机制：1）肝癌细胞通过转录因子ETV5直接激活S100A9的转录和分泌；2）肿瘤源性S100A9通过配体-受体作用诱导S100A9+MDSCs在肿瘤微环境中的异常募集和活化；3）S100A9+基于上述机制，研究团队开发了靶向S100A9的单克隆抗体。利用人源化小鼠模型证明S100A9中和阻断抗体联合PD-L1单抗可产生协同治疗效应。联合治疗有效逆转了S100A9+T细胞浸润与活化，显著抑制肝癌生长和转移。

本研究首次揭示HCC细胞与S100A9MDSCs之间的正反馈环路动态重塑HCC免疫抑制微环境的分子机制，为HCC免疫治疗提供了新型生物标志物，其靶向干预策略为开发基于微环境调控的联合免疫治疗方案提供了重要理论依据，具有显著的转化医学价值。

摘自ZHANG Z, HUANG W, HU D, et al. E-twenty-six-specific sequence variant 5 (ETV5) facilitates hepatocellular carcinoma progression and metastasis through enhancing polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell (PMN-MDSC)-mediated immunosuppression[J]. Gut, 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2024-333944. [Epub ahead of print].

华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科

张泽睿报道

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