摘要：三尖杉二萜类天然产物以其复杂的结构和显著的生物活性，成为合成化学领域的研究热点。其中含有7元A环的家族代表性成员如hainanolidol、harringtonolide、mannolides、cephinoids、cephafortoids和fortalpi
三尖杉二萜类天然产物以其复杂的结构和显著的生物活性，成为合成化学领域的研究热点。其中含有7元A环的家族代表性成员如hainanolidol、harringtonolide、mannolides、cephinoids、cephafortoids和fortalpinoids，均具有7–6–5–6–6五环骨架的共同结构特征。目前，Mander、Tang、翟宏斌、胡向东、高栓虎、赵玉明、贾彦兴、王杰等课题组已成功合成了15个该类三尖杉二萜（图1）。近日，南方科技大学徐晶课题组通过TEMPO+BF4−介导的Nazarov型环化反应，以较为简洁的15步反应实现了Fortalpinoid Q的首次不对称全合成。
图1. 已合成的含有七元A环的三尖杉二萜。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
全合成路线如图2所示。以O-烯丙基β-酮酯21为起始原料，采用Jacobsen发展的方法，利用手性胍盐催化剂22进行不对称Claisen重排，生成具有两个相邻手性中心的酮酸酯20（er = 93:7）。随后，化合物20经IBX氧化生成α,β-不饱和酮23。为验证C-8位立体中心的构建，经过乙烯基溴化镁/碘化亚铜共轭加成及碘内酯化反应后，得到碘代内酯化合物24，其结构经单晶X射线衍射确证。接着，通过共轭加成-aldol串联反应高效合成化合物25，随后经RCM反应成功构建七元环，并通过DIBAL-H还原生成二醇化合物19。进一步，通过Swern氧化对位阻较小的C-11位羟基进行区域选择性氧化，随后使用Burgess试剂将C-10位羟基消除，生成烯酮化合物。该烯酮经乙烯基格氏试剂1,2-加成，生成二烯基叔醇（TDC）化合物26。然而，TEMPO+BF4−介导的氧化Nazarov环化反应并未生成预期的环戊烯酮28，而是得到环戊二烯27。推测其原因是TDC化合物26在4π-电环化后，C-16位甲基阻碍了氧化胺盐对烯丙基阳离子中间体的捕获。
图2. Fortalpinoid Q的全合成路线。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
随后，作者尝试对化合物19中的烯烃部分进行官能化。然而，使用硼烷引入C-2和C-14位氧化态时，C14−C15烯烃部分易被还原。通过向二醇19的溶液中依次加入NaH、9-BBN和BH3，成功实现了C-2和C-14位引入羟基，在该过程中羟基的去质子化有效抑制了C14−C15烯烃的还原。随后，对C-2和C-14位羟基进行选择性保护，生成化合物29。类似地，对位阻较小的C-11位羟基进行区域选择性氧化，并对C-10位羟基进行消除，生成烯酮化合物18。对化合物18进行1,2-加成后，得到单一构型的TDC化合物30。在TEMPO+BF4−介导下化合物30发生脱水Nazarov反应生成环戊二烯17。值得注意的是，TDC化合物26和30的脱水Nazarov环化反应表现出不同的区域选择性。
受Mander合成工作的启发，作者推测利用aldol-内酯化级联反应可有效构建D/E双环系统。基于此，环戊二烯化合物17经硼氢化氧化生成烯酮32，随后用盐酸处理，得到α,β-不饱和酮并脱除TBS保护基，生成一对非对映异构体33（dr = 1:1）。进一步氧化两个羟基得到化合物34，但尝试的aldol-内酯化反应仅生成插烯aldol产物35。
随后，作者用单线态氧（O2，TPP，hν）处理环戊二烯化合物17，再用硫脲还原后成功获得二醇化合物36。该Diels-Alder反应不仅引入了C-20位氧化态，还通过C-10羟基的引入避免了插烯aldol反应。氧化化合物36后得到环戊烯酮37，脱除TBS保护基并氧化二醇，生成醛酮化合物38。在碱性条件下，38经aldol-内酯化级联反应，以57%的产率最终成功得到Fortalpinoid Q。
总结
南方科技大学徐晶课题组通过15步反应完成了Fortalpinoid Q的首次不对称全合成，核心策略包括Jacobsen不对称Claisen重排反应、TEMPO+BF4−介导的脱水Nazarov环化反应、氧杂D-A反应以及aldol-内酯化串联反应。该研究不仅为此类复杂天然产物的合成提供了一些新思路，也为合成含有密集取代五元环的天然产物和药物分子提供了新的合成方法。
南方科技大学与哈尔滨工业大学联合培养博士研究生毛海康为该工作的第一作者，南方科技大学硕士研究生王倩亦对该工作做出了重要贡献。南方科技大学徐晶教授为该文章的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、教育部“长江学者奖励计划”、深圳市科技创新委员会、深圳市小分子药物发现与合成重点实验室、广东省催化重点实验室、广东省创新计划、广东省教育厅、广东省高校重点研究项目、深圳市诺贝尔奖科学家实验室项目和广东省高校创新团队基金和南方科技大学光明高等研究院的支持。
Enantioselective Total Synthesis of Fortalpinoid Q via a TEMPO+BF4−-Mediated Dehydrative Nazarov Cyclization
Hai-Kang Mao, Qian Wang, Jing Xu*
J. Am. Chem. Soc., 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c00319
导师简介
徐晶，教授，独立课题组长（PI）。2000年本科毕业于南昌大学化学系。2004年硕士毕业于同济大学化学系。随后加入药明康德公司担任有机合成研究员。2005年赴德国莱比锡大学攻读博士学位。2009年博士毕业。2009-2013年间在加利福尼亚大学圣迭戈分校从事天然产物全合成博士后研究。2014年初加入南方科技大学化学系开展独立研究，任助理教授。2015年晋升为准聘副教授，2020年晋升为长聘教授。主要关注复杂天然产物的全合成研究以及小分子药物研究，因在天然产物全合成领域的学术贡献先后获得/入选深圳市“孔雀计划”（2014）、国家高层次人才计划（青年项目，2015）、Thieme Chemistry Journals Award（2020）、药明康德生命化学研究奖（2022）、深圳市自然科学二等奖（2022，第一完成人）、南方科技大学校长杰出科研奖（2023）、深圳市鹏城孔雀计划特聘教授（2023）、教育部“长江学者”特聘教授（2023）、美国化学会春季年会亚太分会优秀研究生导师（2024）等荣誉奖项和人才计划。
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来源：X一MOL资讯