摘要：急性冠状动脉综合征（ACS）对全球医疗保健系统构成重大负担，仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一。斑块破裂作为ACS的主要病因引起了相当大的关注。随着新型抗血小板药物的引入、更多强效他汀类药物和针对炎症和斑块稳定的新疗法的出现，ACS的管理也在不断发展。此外
泰达国际心血管病医院 郑 刚
急性冠状动脉综合征（ACS）对全球医疗保健系统构成重大负担，仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一。斑块破裂作为ACS的主要病因引起了相当大的关注。随着新型抗血小板药物的引入、更多强效他汀类药物和针对炎症和斑块稳定的新疗法的出现，ACS的管理也在不断发展。此外，冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）等早期侵入性策略已成为标准护理。
尽管该领域现有的治疗进展是基于斑块破裂的概念，但最近的见解阐明了另一个明显发病机制：斑块侵蚀。虽然经常被斑块破裂所掩盖，但斑块侵蚀代表了ACS病例中的很大一部分，其流行病学、诊断和管理为探索和创新提供了丰富的内容。血管内成像技术的进步提高了我们检测和表征斑块侵蚀的能力。有趣的是，这种精确的斑块表征可能具有治疗意义，意味着未来可以采用个性化的斑块侵蚀管理方法。因此，本文将深入研究冠状动脉斑块侵蚀的多方面情况，旨在全面概述其流行病学、诊断方式和治疗注意事项。
1、斑块表型
1.1斑块破裂 斑块破裂驱动的冠状动脉血栓形成约占所有ACS病例的75%。各种传统的心血管危险因素，如高血压、吸烟、糖尿病、高脂血症和肥胖，以及炎症、感染和遗传易感性等非传统因素，共同导致了易损斑块的形成。例如，高血压对动脉壁施加机械应力，加速斑块形成，增加破裂的可能性。糖尿病和吸烟会加剧斑块炎症，损害内皮功能，并促进斑块不稳定。斑块破裂的开始发生在脆弱的斑块内，其特征是薄纤维帽覆盖在充满脂质的核心上[1]。在这个纤维帽下面是一组炎症细胞，包括巨噬细胞和T淋巴细胞，它们积极参与正在进行的斑块炎症和重组[1]。纤维帽的破裂使脂质核心暴露在血液中，引发了一系列事件[1]。机械应力、炎症和细胞外基质降解是诱发斑块破裂的因素之一。剪切应力和循环应变等血液动力学因素对斑块施加机械应变，导致冠状动脉斑块变薄并最终破裂。此外，斑块内的长期炎症会促使蛋白水解酶的释放，特别是基质金属蛋白酶（MMPs），它会降解细胞外基质的成分[2]。MMP与其抑制剂之间的不平衡会削弱纤维帽，使其更容易破裂[2]。炎症在斑块破裂的发生和进展中起着关键作用。循环单核细胞粘附在活化的内皮细胞上，渗透到内膜中，在那里分化为巨噬细胞[3]。这些巨噬细胞吞噬了氧化的低密度脂蛋白（LDL）后，转化为泡沫细胞，有助于形成脂质核心[3]。炎性细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）通过使炎症持续存在来增加斑块的脆弱性[4]。此外，C反应蛋白（CRP）等局部炎症介质显著导致斑块失稳，增加破裂风险[4]。
1.2. 钙化结节 钙化结节在ACS中的作用越来越受到关注。钙化结节是指冠状动脉内离散的钙化结构，可导致管腔狭窄和随后的缺血事件。冠状动脉钙化结节的形成涉及生物过程的复杂相互作用，包括炎症、成骨转化和基质重塑[5]。动脉粥样硬化斑块内的慢性炎症会触发促炎细胞因子和生长因子的释放，刺激血管平滑肌细胞（VSMCs）迁移和分化为成骨样细胞。这些VSMCs促进磷酸钙晶体的沉积，导致钙化结节的形成。基质重塑通过改变MMP及其抑制剂的表达，进一步促进了这一过程。钙化结节占ACS的5.3%[6]。动脉粥样硬化的几个传统危险因素，包括高龄、男性、高血压、血脂异常和糖尿病，与钙化结节的可能性增加有关[7]。此外，慢性肾病和遗传易感性等新出现的风险因素也与此有关[7]。这些风险因素通过破坏钙化抑制剂和促进剂之间的平衡来促进血管钙化，有利于钙在动脉壁内的沉积。
1.3 斑块侵蚀 虽然钙化结节的特征是动脉粥样硬化斑块内存在局灶性钙化，斑块破裂涉及动脉粥样硬化斑块纤维帽的破裂，但斑块侵蚀主要涉及裸露内皮的表面侵蚀，而没有广泛的钙化。近年来，ACS患者冠状动脉病变中斑块侵蚀的存在越来越普遍。两个主要因素可能是造成这一观察结果的原因。首先，尽管早期研究发现约20%的ACS患者存在斑块侵蚀，但这些研究是基于对可能更常见的与斑块破裂相关的致命急性心血管事件的尸检研究[8]。此外，对主要心血管危险因素管理的认识提高可能是动脉粥样硬化进展减缓和动脉粥样硬化斑块稳定的原因[8]。
具体而言，积极的降脂疗法（他汀类、依折麦布、贝派地酸（Bempedoic Acid）和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂（包括英克司兰[inclisiran]）[9-13]、具有多效作用的新型抗糖尿病药物（钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂[SGLT2i]、胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1 RA]）[14,15]和当代抗高血压药物（肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂）是具有显著抗动脉粥样硬化作用的常见方法。戒烟和将饮食和运动调整到更健康的生活方式可能是动脉粥样硬化稳定的重要决定因素[16-18]。
炎症的重要性也应得到强调，因为残余炎症风险是动脉粥样硬化过程的一个关键方面，可以用秋水仙素[19]、SGLT2i[20]等药物进行医学管理。因此，动脉粥样硬化的消退可以预防易损、易破裂的斑块形成，并减少非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）合并斑块侵蚀病例。我们还应该提到，使用侵入性血管成像方法和建立可能的斑块侵蚀标准可能有助于更大程度地检测斑块侵蚀。因此，这一领域的当代研究得出的斑块侵蚀率约为40%[8]。然而，即使这样的比率也可能无法反映斑块侵蚀的真实患病率，因为只有有限比例的ACS患者接受了光学相干断层扫描（OCT）或血管内超声（IVUS）的侵入性冠状动脉成像。
2、流行病学
2.1 流行病学特征 首先，根据Seegers等[21]的研究，男性和女性总体上受影响程度相同，40%的ACS患者出现斑块侵蚀。当根据年龄观察斑块侵蚀患病率的趋势时，可以注意到其在逐步下降，70岁以下人群的发病率更高（
Seegers等[24]在382名女性PCI前进行了OCT检查，发现斑块侵蚀在年轻女性（
2.2 斑块侵蚀与斑块破裂病变的不同 侵蚀斑块不太可能导致STEMI，但经常与NSTEMI病例有关[27]。几项研究发现，斑块侵蚀优先位于左前降支（LAD），特别是近端和中段，它们围绕分叉分组[28-30]。这种常见的分布可能代表冠状动脉循环中不同的局部血流动力学压力，如内皮剪切应力的改变，这在有侧支的导管中可能更为突出，如前降支[31]。就血管造影特性而言，斑块侵蚀与斑块破裂相比，其动脉粥样硬化模式不那么复杂和广泛[28-30]。与NSTE-ACS患者相比，斑块侵蚀与多支冠状动脉疾病的患病率较低（28.5% vs. 49.6%，PP=0.014）和Syntax评分较低。这些特征与OCT证据一致，表明斑块侵蚀患者的全冠状动脉易损性降低，可能有助于解释为什么这些人的预后比斑块破裂患者好[32,33]。斑块侵蚀病变与心肌梗死（TIMI）血流1级基线溶栓的关系不太常见。此外，斑块侵蚀通常与更简单的血管造影病变表型有关。当使用ACC/AHA lison分类时，斑块侵蚀通常表现出更“简单”的a/B1病变表型，而斑块破裂通常表现出“复杂”的B2/C病变表型[34]。根据Ambrose病变分类，斑块侵蚀更常与向心性I型病变有关，而斑块破裂与偏心性II型病变有关[34]。与斑块破裂不同，斑块侵蚀通常与血管造影征象不太相关[34]。然而，斑块侵蚀可能是在富含脂质的斑块（最大脂质弧>180°）的背景下，这可能与斑块破裂有相似之处，例如受累患者的表现（STEMI）、肌酸激酶峰值水平和小密度LDL-C水平，而不是斑块侵蚀的纤维斑块[35]。
2.3 斑块破裂和斑块侵蚀的预后不同 在对398名连续的ACS患者（62%斑块破裂，25%斑块侵蚀）的分析中，斑块侵蚀患者的主要逆心血管血运重建（心脏死亡率、复发性ACS、不稳定型心绞痛住院和靶血管血运重建）发生率较低（14.3% vs. 26.7%，P=0.02）[36]。在另一项对702名接受OCT引导PCI的ACS患者的分析中，与斑块破裂和钙化结节相比，以斑块侵蚀为基础病理生理学的患者亚组在1年内面临的主要不良心血管事件（MACE）比例最低（6.2% vs. 12.4% vs. 32.1%，PP
2.4 发病机制不同 组织学上，侵蚀斑块表现出与破裂斑块不同的特征。侵蚀斑块通常有一个厚的纤维帽，没有帽破坏的迹象。它们通常表现为表面富含血小板（白色）的血栓附着在完整的内皮表面，而不是脂质核心。侵蚀斑块富含细胞外基质成分，如蛋白多糖和糖胺聚糖，而不是脂质。与破裂斑块相比，侵蚀性病变的炎症细胞较少，血管平滑肌细胞较多。没有纤维帽破裂和存在粘附血栓是区分斑块侵蚀和斑块破裂的关键组织病理学特征。
关于斑块侵蚀病理生理学中涉及的分子机制，与斑块破裂相比，斑块侵蚀中描述的炎症过程较小，如NLRP3炎性体下游产物（如IL-1β相关蛋白和IL-6）的炎症表达较低[36]。内皮剪切应力的作用越来越多地被推测为斑块侵蚀发展的分子机制。根据Hakim等[39]对接受冠状动脉造影和OCT检查的患者的研究，最大内皮剪切应力（OR=1.32）和任何方向的最大内皮剪切压力梯度（OR=1.22）是斑块侵蚀发展的独立预测因素。在23名接受无支架策略和双联抗血小板治疗1年的ACS指数患者中，这些参数在12个月的随访期间基本没有变化[40]，这表明由于内皮纯粹应力增加，血栓前状态持续存在，可能需要长期强化抗血栓治疗。虽然分叉附近斑块侵蚀的存在可以作为内皮剪切应力增强的简单解释，但根据OPTICO-ACS研究，导致ACS的斑块侵蚀很大一部分来自远离分叉的血管区域（约30%）[41]。这可以部分解释为冠状动脉微侵蚀的存在，这可能是冠状动脉血流中断和不良血管重塑的媒介[42]。此外，在这种情况下，先天免疫系统的激活更为明显，尤其是CD14+CD16-经典单核细胞[42]。
最近提出的关于斑块侵蚀的流行理论表明，它涉及多个通路，包括依赖toll样受体2（TLR2）的中性粒细胞的不同激活[43]。据悉，这种激活是由透明质酸酶2的局部表达增加所维持的，导致冠状动脉罪犯侵蚀病变处透明质酸的切割增加[43]。因此，这导致中性粒细胞增强了活性MMP9的释放，加剧了血流紊乱条件下管腔内皮细胞的分离[43]。除了TLR2通路在斑块侵蚀患者中的重要性外，中性粒细胞对内皮细胞的细胞毒性也普遍加剧，这可能导致斑块侵蚀的进展[43]。MMP9也可能在桥接先天免疫和适应性免疫方面发挥作用，可能引发斑块侵蚀患者的互补T细胞介导反应[43]。
3、斑块侵蚀的诊断方法
3.1 生物标志物 在生物标志物领域，已经进行了几项研究工作，试图区分斑块表型。从炎症生物标志物开始，根据OPTICO-ACS研究，与斑块破裂相比，斑块侵蚀患者的外周血IL-6浓度显著降低（3.6±3.9 pg/ml vs. 1.4±1.9 pg/ml，P=0.006），但其他常见的炎症生物标志物质（CRP、IL-1β）没有差异[36]。重要的是，这项研究发现，在随访检查中，斑块侵蚀患者的炎症生物标志物没有变化[36]。这些发现与之前的报告一致，表明与斑块破裂相比，斑块侵蚀的全身炎症负担较低[44]。关于CRP这一最广泛使用的循环炎症生物标志物，多项研究未能根据斑块表型确定其浓度的差异[36,45,46]。随访检查时的斑块侵蚀[36]与之前的报告一致，表明与斑块破裂相比，斑块侵蚀的血管系统炎症负荷较低[44]。
髓过氧化物酶（MPO）被认为是斑块侵蚀的全身生物标志物。MPO作为中性粒细胞活化的指标，有可能通过产生活性氧来促进血栓形成，导致内皮细胞凋亡和一氧化氮水平降低[47]。因此，这加剧了侵蚀斑块内皮层的恶化[47]。在一项针对25名连续ACS患者（斑块侵蚀为28%）的研究中，与斑块破裂相比，斑块侵蚀患者的MPO水平显著升高（2500 ng/ml vs. 707 ng/ml，P=0.001）[45]。类似的发现在一组NSTE-ACS患者中得到了验证。在一组NSTE-ACS或STE-ACS的患者中也发现了类似的其他实体（斑块侵蚀：685.9 ng/ml vs. 斑块破裂：340.0 ng/ml vs. 稳定型心绞痛：272.5 ng/ml，PP=0.04）[48]。迄今为止，对172名STEMI患者（斑块侵蚀为46.5%）进行的最大规模的前瞻性研究中，斑块侵蚀患者的血浆MPO高于斑斑块破裂患者（96.3 ng/ml vs. 41.7 ng/ml，P
五聚体蛋白（斑块侵蚀ntraxin 3、PTX3）是另一个在ACS背景下具有潜在预后意义的标志物[50]。在考虑斑块侵蚀患者时，在1.9年的随访期间，高PTX3浓度（≥6.6 ng/ml）与复合终点（全因死亡、MI复发、中风和任何冠状动脉的意外血运重建）的发生率较高有关（HR=5.44）[51]。根据Zhao等[52]的研究，PTX3与斑块侵蚀患者的纤维和愈合斑块有关。预后方面，PTX3与斑块侵蚀患者不良终点发生率增加8倍以上有关，与混杂因素无关。除了炎症，血脂异常也是动脉粥样硬化的主要介质。虽然载脂蛋白A-I（ApoA-I）和载脂蛋白B（ApoB）等脂质生物标志物与动脉粥样硬化的发展和进展密切相关，但没有证据表明它们能够区分斑块破裂和斑块侵蚀。之前的一项研究表明，在高ApoB/A-I比值的情况下，斑块不稳定[53]。此外，鉴于ApoB/A-I与纤维帽厚度呈负相关[54]，我们可以假设ACS背景下较低的比率可以识别斑块侵蚀患者。然而，这在未来的研究中仍有待证实。对于其他研究较少的标志物，在Luo等[55]对123名STEMI患者的研究中，水杨酸的增加与斑块侵蚀的存在有关。鉴于侵蚀斑块中的血栓是白色的，由高度活化的血小板组成，这一发现可能表明存在水杨酸代谢紊乱和随之而来的血小板过度活跃有关。此外，水杨酸浓度的增加可以确定哪些斑块侵蚀患者可以从强化抗血小板治疗方案中受益，这一概念需要进一步测试。
MicroRNAs是另一类在心血管疾病中具有诊断和治疗潜力的分子[56-58]。然而，关于斑块表型，证据仍然很少。Dong等[59]研究了STEMI患者中的76个罪犯病变（32.6%的斑块侵蚀），并在对16名斑块侵蚀或斑块破裂患者的亚分析中发现34种microRNAs的表达失调。其中，即使在多变量调整后，只有循环microRNA 3667-3p的高表达仍然可以预测斑块侵蚀（OR=2.28，P=0.01）[59]。Li等[60]检查了24个差异表达的microRNAs，随后根据验证队列的结果将其缩小到5个。
在复制队列中，研究人员注意到，与斑块破裂相比，斑块侵蚀中microRNA-744-3p、-324-3p、-330-3p、-641和-4435的表达较低[60]。最后，Li等[61]对312名STEMI患者（151名斑块侵蚀患者）的研究表明，醛脱氢酶4A1（ALDH4A1）具有潜在作用。与斑块破裂相比，斑块侵蚀受试者的循环血浆ALDH4A1显著增加（4.6 ng/ml对3.5 ng/ml，P=0.005），而在抽吸的冠状动脉血栓样本免疫荧光后，斑块侵蚀中ALDH4Al的丰度得到证实[61]。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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来源：国际循环
