会议速递 | 第四届“BCM-CUHK国际生殖遗传培训班”第三天

摘要：第四届“BCM-CUHK国际生殖遗传培训班”的最后一天，有幸邀请到了复旦大学附属妇产科医院遗传中心主任徐晨明教授、同济大学附属妇产科医院生殖遗传科副主任张军玉教授、宁波大学附属妇女儿童医院李海波教授、哈尔滨医科大学党委书记/黑龙江省医学科学院院长/中国工程院院

引言

第四届“BCM-CUHK国际生殖遗传培训班”的最后一天，有幸邀请到了复旦大学附属妇产科医院遗传中心主任徐晨明教授、同济大学附属妇产科医院生殖遗传科副主任张军玉教授、宁波大学附属妇女儿童医院李海波教授、哈尔滨医科大学党委书记/黑龙江省医学科学院院长/中国工程院院士张学院士、中南大学医学遗传学研究中心副主任梁德生教授、复旦大学代谢与分子医学教育部重点实验室副主任马端教授、香港中文大学妇产科学系董梓瑞教授、香港中文大学妇产科学系曹也教授为学员们带来精彩授课。同时，学员与专家们还围绕生殖遗传特殊案例进行了热烈地讨论。

精彩授课（上午场）

徐晨明：辅助生殖人群的产前筛查策略

复旦大学附属妇产科医院遗传中心主任徐晨明教授系统阐述了辅助生殖技术（ART）妊娠人群的产前筛查策略及最新技术进展。

徐教授首先指出，ART妊娠人群存在高龄助孕普遍、多胎妊娠多见、促排药物的大量应用等特点，出生缺陷风险是自然妊娠子代的1.37倍，是产前筛查/产前诊断的重点人群。传统血清学筛查在ART妊娠人群中效能低下，假阳性率较高。无创产前检测（NIPT）与超声标记相结合作为新的替代方案，可以识别PGT-A未筛查出且可能存在于胎儿中的其他遗传或结构性疾病。然而，ART妊娠面临胎儿游离DNA（cffDNA）比例低、双胎消失综合征（VTS）干扰等挑战，可能影响NIPT准确性。

徐教授还介绍了新一代无创产前筛查技术——基于COAT-Seq的NIPT技术NIPT2.0的突破性进展。该技术通过协同等位基因靶向富集（COATE）探针设计，结合靶向测序与遗传去卷积分析，集染色体非整倍体、染色体微缺失/微重复、单基因病检测于一体。临床已完成的回顾性和前瞻性研究显示，该技术检出率较传统NIPT提升60.7%，综合灵敏度达100%，特异性达99.3%，尤其在超声异常胎儿中显著减少漏检。此外，NIPT2.0首次实现无创检测歌舞伎综合征、努南综合征等单基因病，为产前筛查开辟新路径。

徐教授总结道，NIPT是ART妊娠一种有价值的产前筛查工具，无论之前是否进行过PGT，都应该向ART孕妇提供，同时需要对ART妊娠人群的采血孕周进行严格把控。生殖科或产科医师在检测前应清楚记录并考虑所有与ART治疗相关的细节，必要时和基因实验室和遗传咨询师进行沟通。

张军玉：携带者筛查在辅助生殖人群中的应用-预防遗传病

同济大学附属妇产科医院生殖遗传科副主任张军玉教授系统阐述了辅助生殖人群中的携带者筛查策略及其在预防遗传病中的突破性作用。

张教授指出，生殖医学已从“助孕”、“阻断遗传病”迈入“预防遗传病”阶段。综合性携带者筛查通过检测隐性及显性遗传病基因变异，可提前识别高风险家庭，为生殖决策提供科学依据。常规临床实践中，90%的携带者（如肿瘤、心血管疾病）无法被及时发现，而不孕不育人群中显性致病变异携带率显著高于普通人群（女性6.6%，男性6.9%）。

张教授还强调，综合性携带者筛查的基因/疾病选择需基于临床有效性、疾病严重性、基因携带率和疾病患病率、成本和获益及显性遗传病的临床可干预性，显性遗传病筛查应作为“可选项”，尊重受检者知情权。辅助生殖人群应结合遗传咨询扩大筛查范围，优先纳入临床可干预性显性遗传病，推动“早筛早防”。这一策略不仅降低子代遗传病风险，更助力家庭实现精准优生。

李海波：综合性携带者筛查的临床实践经验分享

宁波大学附属妇女儿童医院李海波教授分享了综合性携带者筛查的临床实践经验。

李教授以一对试管婴儿龙凤胎因SLC25A20基因复合杂合变异导致“肉碱-酰基肉碱转位酶缺陷”夭折的案例为引，揭示了隐性遗传病对新生儿健康的重大威胁。数据显示，该疾病新生儿期病死率达75%，且常规产检难以检出，凸显孕前筛查的必要性。

李教授团队通过对宁波地区2017-2019年1914例NICU出院患儿的回顾性分析发现，26.2%存在预后不良问题，其中44.8%的死亡病例与遗传病因直接相关。进一步对2704例宁波地区及汉族人群外显子组数据的分析显示，宁波地区单基因病携带率惊人：77.9%的筛查者至少携带1个致病变异，10.4%的夫妇需生育干预，单基因病风险为唐氏综合征的21倍。

李教授指出，综合性携带者筛查需覆盖中重度遗传病，并纳入显性及X连锁疾病。扩大筛查覆盖基因与人群、优化成本效益比是未来重点，尤其在无家族史群体中推广将大幅降低遗传病社会负担。

张学：疾病遗传学之ABC

哈尔滨医科大学党委书记/黑龙江省医学科学院院长/中国工程院院士张学院士以“疾病遗传学之ABC”为题，从“谈基因论疾病”、“知突变悉变异”、“看病例懂三性”三个部分，系统梳理了遗传学基础理论与最新研究方向，阐述了基因、变异与表型之间的关系。

张院士带大家一起回顾了遗传学发展史，结合历史名人和重大事件，生动形象的讲述了基因、遗传病、单基因病的发现和研究历程，详细解读了基因座、等位基因、基因型、表型、突变、多态等遗传学常用术语的概念。张院士指出，我们所看到的五彩斑斓的大千世界，都是基因表达的结果。单基因病都是分子病，发现单基因病致病基因已越来越快，但能导致单基因病的基因不止一万。高通量测序技术极大加速了单基因病致病基因的鉴定，目前全球平均每天新增一个基因-疾病关联发现。

张院士还提及“突变”到“变异”术语的改变，分析了基因变异对编码蛋白功能的影响，以及显性遗传、隐性遗传、遗传异质性的概念。关于医学遗传学的学科发展，张院士讲道，医学遗传学已从关注少数罕见遗传疾病的临床子学科，发展成为一门成熟的医学专科，其核心理论与方法深度融入疾病的诊断与管理体系，贯穿各类疾病的诊疗过程，多学科专家协作和MDT会诊对于复杂遗传病的诊疗和潜在风险评估至关重要。

议题讨论/学员互动

“议题讨论/学员互动”环节由同济大学附属妇产科医院生殖遗传科副主任张军玉教授主持，复旦大学附属妇产科医院遗传中心主任徐晨明教授、重庆佳音妇产医院执行院长兼业务副院长于丽菲院长、河南省人民医院生殖中心、河南省生殖医院副院长殷宝莉教授、宁波大学附属妇女儿童医院李海波教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院生殖医学中心舒德峰教授等多位专家参与讨论。

甘肃省妇幼保健院尚芸婕老师分享了一例女方脆性X前突变携带者、男方BRAC2基因致病变异杂合携带者的不孕不育案例，深圳杰林医疗黄胜春老师分享了一例女方有智力障碍家族史、男方携带精子生成障碍相关致病基因的不孕不育案例，专家们围绕不孕不育的病因及后续是否可以进行PGT助孕展开了深入的讨论和交流，分享了很多宝贵的经验，大家收获良多。

精彩授课（下午场）

梁德生：三代测序技术在基因筛查诊断的临床实践

中南大学医学遗传学研究中心副主任梁德生教授分享了三代测序技术（TGS）在基因筛查与诊断中的临床实践成果，重点聚焦了TGS在地中海贫血（地贫）和先天性肾上腺皮质增生症（CAH）疾病诊断中的应用。

三代测序凭借超长读长、无GC偏好性等优势，突破二代测序（NGS）技术瓶颈。TGS地贫检测在传统PCR检测范围外多检出25个α-地贫基因致病变异，9个β-地贫基因致病变异，改变33名受检者的临床分型，该地贫产前诊断研究受到国际同行推荐，TGS等新技术的临床应用将推动地贫等严重复杂遗传病防控高质量发展。

在CAH筛查中，传统基因检测方法难以辨别同源性极高的真基因和假基因，容易导致漏诊或误诊。而梁教授团队开发的TGS-CAH基因检测方法（CACAH）首次实现一次精准检测覆盖CAH 7个基因全部变异类型，尤其是对CYP21A2 基因缺失及重复判读一目了然，助力CAH的精准诊断和治疗，改善预后，有望实现CAH精准基因筛查诊断（一体化）。梁教授团队发起的三代CAH新生儿一线基因筛查多中心研究被纳入“十四五”国家重点研发计划，推动中国方案成为国际标准。

梁教授指出，三代测序技术将加速遗传病“全生命周期防控”，从携带者筛查到产前诊断，再到新生儿筛查形成闭环。随着成本下降和技术标准化，其应用范围有望扩展至更多复杂单基因病，为全球出生缺陷防控提供中国智慧。

马端：WGS在遗传病诊断领域的应用场景

复旦大学代谢与分子医学教育部重点实验室副主任马端教授系统阐述了全基因组测序（WGS）在遗传病诊断领域的最新进展与应用场景。

马教授从人类基因组计划HGP和基因测序发展史讲起，讲述了人类基因组参考序列测通的过程，及其里程碑意义。最新测通的T2T-CHM13完整基因组序列由3,054,815,472bp的核DNA和16,569bp的线粒体基因组组成，相较于GRCh38具有显著优化；和GRCh38相比，T2T-CHM13增加或修正了238Mb的序列，大部分是着丝粒卫星序列（180Mb）、重复片段（68Mb）和rDNAs（10Mb）组成。Y染色体完整测序标致着人类基因组可以完整解读。此外，来自全球的47位代表组成泛基因组参考序列，也可以作为很好的参考序列。

马教授指出，WGS凭借其覆盖全基因组的优势，诊断率已接近60%，远超全外显子测序（WES）（平均诊断率

受限于专业知识门槛高、学科交叉强、表型描述不规范、数据库庞大等原因，WGS的遗传分析与咨询目前存在诊断速度慢、解读性差、遗传咨询弱等问题，人工智能驱动的遗传分析技术是未来突破诊断速度与解读瓶颈的关键。马教授分享了所在团队开发的AIGene系统，通过整合深度学习模型与多源数据库，能够实现罕见病致病基因的快速筛选（VCF文件分析仅需2-5分钟），并支持精准用药建议与遗传咨询。

董梓瑞、曹也：WES/WGS的数据分析和案例分享

香港中文大学妇产科学系董梓瑞教授主要分享了基因组结构变异的检测与致病性研究。董教授首先列举了拷贝数变异（CNV）和染色体结构变异（SV）常用的检测技术，分析对比了不同检测技术的检测范围和优缺点。随后，董教授详细介绍了基于Low-pass基因组测序和Mate-pair测序开发的Low-pass mate-pair基因组测序技术，该技术既能检测微小拷贝数变异，又能提高结构变异的检出率，在反复流产夫妇、儿科发育迟缓患儿检测等方面均有很好的应用价值。董教授还分享了基于Low-pass mate-pair基因组测序在男性不育和卵巢早衰案例研究方面所做的工作和研究进展，该技术进一步提高了检测的准确性，有助于更好的解释致病机理，提供宝贵的干预预后手段。

香港中文大学妇产科学系曹也教授主要分享了基于基因组测序的单基因突变阳性案例。曹教授通过两例临床病例，展示了WES/WGS在复杂遗传病诊断中的核心价值。

病例1讲述了一对三次不良妊娠病史夫妇，家系全外显子测序发现胎儿携带DNAH9基因复合杂合突变（P+VUS），通过拓展家系检测增加共分离证据，结合多学科会诊MDT讨论结果选择进行（单基因胚胎植入前检测）PGT-M检测，成功诞下健康婴儿。曹教授指出，对于反复出现不良妊娠，尤其是有类似胎儿异常，携带者筛查阴性，也可考虑做全外；对于不确定意义变异（VUS）的PGT-M检测应谨慎进行，并需要有充分的理由。

病例2讲述了一对涉及平衡易位及智力障碍家族史的夫妇，进行扩展性携带者筛查后，进一步通过染色体层面的筛查ChromoSeq+Limited Karyotyping Analysis，明确平衡易位断裂点，并额外发现断裂点内的2个小片段缺失，随后通过PGT-Plus技术成功获得正常胚胎移植。曹教授表示，Chromoseq技术能够精准识别断裂点，能够检测出断点外的额外基因缺失，这使得我们可以进一步精确定位基因断裂点，确保对遗传变异的全面掌握。

案例讨论/学员互动

在复旦大学代谢与分子医学教育部重点实验室副主任马端教授的主持下，会议进入“案例讨论/学员互动”环节，中南大学医学遗传学研究中心副主任梁德生教授、香港中文大学妇产科学系董梓瑞教授、香港中文大学妇产科学系曹也教授、海口市妇幼保健院医学遗传科负责人韩燕媚教授、上海儿童医学中心海南医院医学遗传与产前诊断中心学科带头人于英教授、海南医科大学第一附属医院妇产科副主任医师陈甦教授等多位专家参与讨论。

广东省人民医院生殖医学科邓敏老师分享了一例胎儿新发MYBPC3基因致病性杂合突变的案例，专家和学员们围绕“胎儿是否会发病及可能的表型”、“胎儿去留如何决策”、“已冻存囊胚后续移植策略”等问题展开了充分的讨论，在分享和讨论的过程中共同学习和成长。