摘要：含阿糖胞苷的强化诱导治疗联合自体干细胞移植（ASCT）被认为是一种年轻套细胞淋巴瘤（MCL）患者的有效一线治疗策略，可诱导长期缓解。然而，ASCT的临床应用受限于急性和迟发性毒性。因此，研究者正探索不含ASCT但整合新型药物（如BTKi）的一线治疗方案。近期公
编者按：含阿糖胞苷的强化诱导治疗联合自体干细胞移植（ASCT）被认为是一种年轻套细胞淋巴瘤（MCL）患者的有效一线治疗策略，可诱导长期缓解。然而，ASCT的临床应用受限于急性和迟发性毒性。因此，研究者正探索不含ASCT但整合新型药物（如BTKi）的一线治疗方案。近期公布的TRIANGLE试验结果显示，含伊布替尼的免疫化疗诱导联合ASCT的疗效优于标准疗法，并且不含ASCT的伊布替尼方案与含ASCT的标准方案相比显示非劣效性。基于此，在年轻MCL患者的一线治疗中，加入伊布替尼并联合利妥昔单抗维持治疗可成为新的标准。然而，ASCT在特定亚组患者中是否能为以伊布替尼为基础的治疗带来额外获益仍不明确。此外，若患者一线治疗已使用BTKi，复发时再次应用BTKi的疗效尚存疑问，且TRIANGLE试验结果能否外推至其他BTKi仍需验证，尤其考虑到伊布替尼已不再获FDA批准用于MCL。在当前阶段，临床决策需综合考虑患者特征、疾病生物学及毒性风险。对于存在TP53基因异常的高危患者，因ASCT疗效有限且毒性显著，应避免推荐。
临床病例——STEP 1
59岁女性患者，因偶然发现白细胞计数升高（约20×109/L）就诊，血红蛋白及血小板计数正常。外周血细胞形态学显示，65%部分异型淋巴细胞，流式细胞术检测到CD19、CD20、CD22、CD79b及FMC7阳性的B细胞群，CD5、CD23及CD10阴性。骨髓活检免疫组化提示经典套细胞淋巴瘤浸润（5%），表达CD20及Cyclin D1，CD23阴性，Ki67指数未能测定。荧光原位杂交（FISH）检测到IGH::CCND1重排，未发现TP53突变或17p缺失。PET-CT显示全身葡萄糖代谢增高的淋巴结及肝脏浸润。根据MCL国际预后指数（MIPI），该患者属中危组。
该患者是否需行大剂量化疗联合ASCT巩固治疗？
具有移植资格患者的推荐治疗流程
01、ASCT的传统地位与争议
对于年轻（≤65岁）且体能状态良好的患者，含免疫化疗诱导、大剂量巩固及ASCT的强化方案仍是当前标准治疗。欧洲MCL协作组的III期试验（MCLYounger）显示，与单用R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）相比，R-CHOP联合DHAP（地塞米松+大剂量阿糖胞苷+顺铂）方案序贯ASCT使治疗失败时间延长一倍（109个月 vs. 47个月）。另一项大型随机试验证实，在首次缓解时通过清髓性放化疗后进行ASCT巩固治疗可显著延长无进展生存期（PFS，3.3 vs. 1.5年）和总生存期（OS）。北欧MCL2研究的15年随访数据（中位随访11.4年）进一步支持该策略，患者接受R-maxi-CHOP（剂量强化利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）交替HIDAC（大剂量阿糖胞苷）诱导后行ASCT，中位OS和PFS分别达12.7年和8.5年。
考虑到后续治疗线诱导的缓解持续时间通常较短，因此实现初始缓解的持久性十分重要。这一现象也在一项纳入370例复发MCL患者的汇总分析中得到体现：根据既往治疗线数的不同，评估了缓解的深度和持久性，与在后续复发时接受伊布替尼治疗相比，患者在首次复发时接受伊布替尼治疗可获得更优的客观缓解率（1线既往治疗77.8% vs. >1线既往治疗66.8%）、完全缓解（CR）率（1线既往治疗36.4% vs. >1线既往治疗22.9%）、中位PFS（1线既往治疗25.4个月 vs. >1线既往治疗10.3个月）和中位OS（1线既往治疗未达到 vs. >1线既往治疗22.5个月）。
此外，MCL生物学随时间的演变会影响其发病机制和侵袭性。MCL是淋巴系肿瘤中基因组不稳定性最高的疾病之一。对25例在标准免疫化疗失败后的MCL患者进行全外显子测序，结果显示，复发时患者的平均突变数（n=34）较初诊患者（n=27）显著增加。在另一项研究中，对16例患者的33份纵向收集样本进行全外显子测序，结果显示其中11份样本发生了显著的克隆演变，这与较差的生存相关。鉴于此，在MCL的治疗中，应将实现持久首次缓解作为首要目标，而强化诱导治疗后续进行ASCT已证明能够有效实现这一目标。
然而，ASCT在MCL中的长期获益证据多基于利妥昔单抗前时代。在含阿糖胞苷和利妥昔单抗的现代诱导方案中，ASCT的额外价值尚未经前瞻性随机试验验证。真实世界数据分析（n=4216）显示，ASCT与后续治疗间隔时间或OS无显著关联。相比之下，在利妥昔单抗-苯达莫司汀的免疫化疗中加入利妥昔单抗维持治疗可改善OS，提示维持治疗可能比ASCT更影响长期结局。一项大型III期试验的结果显示，与仅观察相比，3年利妥昔单抗维持治疗可显著改善PFS（83% vs. 64%）和OS（89% vs. 80%）。目前认为，年轻MCL患者在ASCT后进行利妥昔单抗维持治疗是标准治疗。
基于诱导治疗结束时和高剂量巩固治疗前微小残留病（MRD）阴性患者MRD状态具有预测后续PFS的强大潜力，这一观点得到越来越多的证据支持。目前正在进行的ECOG-ACRIN癌症研究组（NCT03267433）的随机III期试验旨在比较MRD阴性首次CR的MCL患者中，ASCT后续进行利妥昔单抗维持治疗与仅利妥昔单抗维持治疗（不进行ASCT）的效果，无论诱导治疗方案如何。该研究可能为MRD指导的治疗策略铺平道路，对于MRD阴性的患者，可选择降低治疗强度。
02、TRIANGLE试验的范式革新
ASCT也受到急性和延迟性毒性较高的困扰。因此，研究不含ASCT但包含新型药物的一线替代治疗方案尤为重要，因为MCL的中位诊断年龄为67岁，许多老年MCL患者接受ASCT时毒性风险会增加。
III期TRIANGLE试验纳入870例
总之，TRIANGLE试验显示，在既往含ASCT巩固的标准方案中加入伊布替尼可提高疗效，且证明标准治疗（含ASCT）并不优于不含ASCT的含伊布替尼诱导方案。因此，该试验为年轻且体能状态良好的MCL患者的一线治疗定义了新的标准治疗方案。对于部分患者，在伊布替尼治疗基础上加用具有额外毒性的ASCT是否仍能带来益处，目前尚未确定。尽管如此，随访时间仍较短，且I组与A组在3年FFS方面的非劣效性可能是通过伊布替尼维持治疗实现的。不过，TRIANGLE试验中的伊布替尼维持治疗为期2年，且大多数患者在完成维持治疗后仍处于缓解状态。因此，在复发时再次使用BTKi可能是一个有价值的选择。然而，关于伊布替尼限时治疗后再次使用BTKi的数据在MCL中仍然有限。值得注意的是，诱导和维持治疗期间既往BTKi暴露可能会影响复发后的治疗结果，导致对挽救性BTKi治疗的反应降低。
03、高危患者的治疗挑战
MCL是一种高度异质性的疾病，已确定的高风险疾病特征包括p53高表达、Ki-67＞30%，以及母细胞样形态，这些特征与显著缩短的FFS和OS相关。尽管采用了最佳免疫化疗、大剂量阿糖胞苷和ASCT，但伴有TP53缺失或突变的年轻MCL患者预后仍然不佳，如欧洲MCLYounger试验所报告，并在北欧MCL2和MCL3试验中得到了证实：TP53突变、17p缺失（del17p）、NOTCH1和CDKN2A突变，以及高MIPI-c、母细胞样形态和Ki-67＞30%均与生存率降低相关。然而，在多变量分析中，仅TP53突变对OS具有预后影响（1.8年 vs. 12.7年）。因此，新的淋巴瘤分类系统现在建议在初次诊断时确定Ki-67增殖指数和TP53状态。由于观察到p53蛋白表达与TP53错义突变之间存在强相关性，如果无法进行TP53测序，可考虑将p53的免疫组化定量作为有效的预后替代指标。
对于伴有TP53异常的高风险患者群体，由于高剂量免疫化疗和ASCT的毒性增加且未证实有益，因此不建议这些患者接受ASCT巩固治疗。相反，这些患者尤其能从一线治疗中加入伊布替尼标准治疗中获益。一个悬而未决的问题是，更早地应用免疫治疗方法（如嵌合抗原受体T细胞或T细胞衔接器）是否至少能在一定程度上克服TP53改变对这些患者的负面预后影响。
临床病例——STEP 2
本例患者为经典MCL、中危MIPI且无TP53异常。根据TRIANGLE试验结果，选择了不含ASCT的伊布替尼方案（I组方案），诱导结束后达CR，目前接受伊布替尼联合利妥昔单抗维持治疗。
结论
含阿糖胞苷的强化诱导联合ASCT仍是年轻MCL患者的重要选择，但尚无研究证明其在现代利妥昔单抗方案中的OS优势。TRIANGLE试验表明，含伊布替尼方案无论是否联合ASCT均显示卓越疗效，奠定了其一线治疗地位。然而，ASCT在伊布替尼时代的附加价值需进一步分层分析。临床决策应个体化评估患者特征、疾病风险及毒性耐受，TP53异常患者应避免ASCT并优先纳入临床试验。ECOG-ACRIN 4151等研究有望通过MRD指导治疗降阶梯，最终明确ASCT的精准适应人群。
参考文献：Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024 Dec 6;2024(1):42-47. doi: 10.1182/hematolggy.2024000546
来源：肿瘤瞭望
