环球医声 | 徐卫教授：中国智慧为CLL诊疗加点“东方Buff”

摘要：那么，中国专家面对相同的临床难题，会有怎样的东方智慧？在医保政策、药物可及性、人种差异的多重变量下，“中国方案”或将带来意想不到的破局之道。本期，我们特别邀请到江苏省人民医院徐卫教授，一起来看本土智慧如何为全球CLL诊疗注入新灵感！

环球医声

慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗的“耐药困局”与“破冰密码”正在被重新定义。

当国际专家的「解题宝典」撞上中国专家的「临床智慧」....

近日，国际专家针对BTK抑制剂耐药、MRD监测等临床“灵魂拷问”展开了讨论：耐药像打不死的小强？BTK抑制剂玩起「你退我进」的游击战？更有抗凝药和BTK抑制剂的「血色浪漫」让你捏把冷汗！

那么，中国专家面对相同的临床难题，会有怎样的东方智慧？在医保政策、药物可及性、人种差异的多重变量下，“中国方案”或将带来意想不到的破局之道。本期，我们特别邀请到江苏省人民医院徐卫教授，一起来看本土智慧如何为全球CLL诊疗注入新灵感！

PART.1

一名76岁的CLL患者接受了维奈克拉+奥妥珠单抗一线治疗，3年后接受了阿可替尼治疗并出现疾病进展，您将如何治疗该患者？该患者检测未发现del(17p)或TP53突变，但存在BTK C481S突变。

国际视角

Brian T. Hill医学博士：这种突变常见于对共价BTK抑制剂耐药的患者。从一种共价BTK抑制剂转换到另一种可能不会有效，因为所有共价BTK抑制剂均靶向BTK蛋白的半胱氨酸481（C481）残基。匹妥布替尼作为一种非共价BTK抑制剂，其临床试验数据表明该药物可有效治疗携带BTK C481突变的CLL患者。美国FDA已加速批准匹妥布替尼用于既往接受过≥2线治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的CLL/SLL成人患者。

Danielle M. Brander医学博士：基于维奈克拉的再治疗方案理论上可能是该患者的一种选择。然而，携带BTK C481突变的CLL患者常迅速进展，因此难以重新转为维奈克拉治疗。匹妥布替尼在这种情况下可能有帮助。

中国智慧

徐卫教授

该患者属于对BCL-2抑制剂维奈克拉和共价结合的BTK抑制剂阿可替尼双耐药（双暴露）的情况。对于此类双耐药患者，有以下几种治疗选择：首先，匹妥布替尼已在临床试验中显示出对BTK C481S突变患者的有效性，且已获批上市，可作为治疗选择之一。此外，BTK降解剂（如Bgb-16673、Nx-5948）目前正在临床研究中，为潜在的治疗选择。若患者符合条件，可考虑参与相关临床试验。同时，双特异性抗体如格菲妥单抗（CD20/CD3双抗）已在国内获批，尽管其在CLL中的研究数据有限，但其同类药物（如epcoritamab）在BTK抑制剂及BCL-2抑制剂耐药患者中显示出疗效，因此也可作为备选方案。最后，CAR-T细胞疗法联合BTK抑制剂可能产生协同作用，同样是一种可行的治疗选择。

PART.2

匹妥布替尼治疗进展后是否有可能重启共价BTK抑制剂，尤其是在无BTK C481突变的情况下？

国际视角

Sameer A. Parikh医学博士：我认为目前没有足够的数据支持此策略。

Brian T. Hill医学博士：临床经验提示，若通过不同作用机制的药物清除耐药克隆，可能恢复对共价BTK抑制剂的敏感性。

Danielle M. Brander医学博士：若无临床试验入组机会，则可以考虑采用这一策略，特别是在改用具有不同作用机制的药物后达到深度缓解。

中国智慧

徐卫教授

目前尚无足够的临床证据支持在匹妥布替尼（非共价BTK抑制剂）耐药后重新使用共价BTK抑制剂的有效性。但鉴于非共价BTK抑制剂与共价BTK抑制剂的作用机制和耐药机制存在差异，我认为在临床实践中可以考虑尝试重新启用共价BTK抑制剂进行治疗。

PART.3

在一线治疗中，是否有患者在推荐的12个月之后需要继续使用维奈克拉？

国际视角

Sameer A. Parikh医学博士：是的。我通常按照推荐一线使用维奈克拉12个月，但在极少数携带TP53异常的CLL患者中会考虑延长治疗。这类患者接受维奈克拉+奥妥珠单抗的中位无进展生存期约为4年，差于无TP53异常的患者。探索前瞻性数据是有必要的，特别是这涉及到验证MRD检测在延长治疗中的价值。

Danielle M. Brander医学博士：对于TP53异常患者，我倾向选择BTK靶向治疗。虽然使用维奈克拉常能达到uMRD，但需要注意的是，基于MRD状态选择治疗方案还不是标准治疗，尤其是对于一般风险的CLL患者。

中国智慧

徐卫教授

在CLL的一线治疗中，维奈克拉的推荐使用时间通常为12个月，对于复发/难治性患者，根据MURANO研究的结果，建议延长至24个月。CLL14研究显示，TP53异常（包括突变或缺失）的患者的无进展生存期（PFS）显著低于无异常患者，因此，这部分患者需要更长的维奈克拉治疗周期。对于TP53异常患者，维奈克拉的停药应依据MRD状态进行指导。当患者达到完全缓解（CR）且连续两次、每次间隔6个月的检测结果均为MRD阴性时，可以考虑停止维奈克拉治疗。

PART.4

在复发/难治性CLL患者中，是否使用MRD来指导治疗决策？

国际视角

Sameer A. Parikh医学博士：目前MRD尚不能帮助指导治疗持续时间或强度，但目前正在进行的临床试验有助于阐明MRD是否可用于指导治疗方案的选择。我主要使用MRD作为预后工具。在治疗结束时，通过流式细胞术或二代测序评估MRD，有助于与患者讨论对治疗的预期以及缓解持续时间。

Brian T. Hill医学博士：同意。在维奈克拉+奥妥珠单抗治疗结束后，uMRD可能具有一定的预后价值，但目前并不影响治疗决策。然而，如果考虑维奈克拉再次治疗，一线维奈克拉+奥妥珠单抗治疗后的MRD状态或具参考意义。

中国智慧

徐卫教授

目前尚无足够证据表明，在复发/难治性CLL患者中，基于MRD指导治疗能够显著改善生存获益。但现有研究已证实，治疗后达到MRD阴性的患者，其PFS显著延长，表明MRD状态具有重要的预后价值。MRD要作为治疗决策的指导依据，仍需更多临床研究数据的支持，目前已有一些研究正在进行，我们期待这些研究能够为MRD指导治疗提供更明确的证据。

PART.5

如何平衡口服抗凝药与BTK抑制剂的安全性？

国际视角

Sameer A. Parikh医学博士：我可能会先降低BTK抑制剂的剂量，以确保患者能够同时耐受两种药物，待耐受后逐步调整。例如在有出血风险的患者中，泽布替尼的剂量可降低至每日2次，每次80 mg。避免联用华法林，同时警惕阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物的出血风险。

中国智慧

徐卫教授

BTK抑制剂在初始服用阶段可能导致患者出现出血症状，如皮肤和黏膜出血。针对这种情况，对于具有较高出血风险的患者，在有其他治疗选择时应避免使用BTK抑制剂进行治疗。然而，如果患者确实需要接受BTK抑制剂治疗，则需谨慎处理。当患者必须同时服用口服抗凝药物时，建议首先降低BTK抑制剂的剂量。待患者对BTK抑制剂耐受一段时间后，再逐步调整剂量至常规水平。此外，在联合用药过程中，应尽量避免将BTK抑制剂与华法林合用；推荐与新型口服抗凝药（如利伐沙班、阿哌沙班等）联用。同时，还需注意避免抗凝药与抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）的联合使用，这种组合会显著增加出血风险。

徐卫教授

二级教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）老年血液科主任、血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长

中国初保会血液淋巴瘤专委会主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国女医师协会血液专委会常委

江苏省医学会血液学会副主委

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委