摘要：近日，德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni课题组联合报道了利用光激发的硝基芳烃实现了化学选择性内在规律的颠覆，即将活性较低的底物转化为活性较高的底物，从而实现了芳烃
导读
近日，德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni课题组联合报道了利用光激发的硝基芳烃实现了化学选择性内在规律的颠覆，即将活性较低的底物转化为活性较高的底物，从而实现了芳烃的选择性氧化裂解。这种化学选择过程成功的关键是硝基芳烃的使用，其优先激发到三线态π,π*态而不是n,π*态。这种激发态结构的转变可以实现芳烃的传统臭氧化裂解过程所不能实现的反应途径，即在烯烃存在下优先实现芳烃的氧化裂解。文章链接DOI：10.1126/science.ads3955。
（图片来源：Science）正文
芳烃的臭氧化裂解是有机化学领域的一项重大挑战。这主要由于臭氧会优先与烯烃反应而非芳烃。这意味着一旦芳烃裂解过程发生，去芳构化产物本质上比起始原料（芳烃）更具反应性。因此会导致反应过程不能停止，且完全氧化过程会发生。为了解决这一挑战，需要颠覆化学选择性的内在规律，将活性较低的底物转化为活性较高的底物。基于Leonori课题组的报道中所提出的对硝基芳烃取代部分的修饰可以有效调控其反应性的概念（Nature, 2022, 610, 81-86）。近日，德国亚琛工业大学Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni课题组联合报道了利用光激发的硝基芳烃实现了芳烃和烯烃的选择性氧化问题。其可以有效控制芳烃的氧化裂解程度，避免了传统芳烃裂解过程中的完全氧化问题（Fig. 1）。
首先，作者以1-甲氧基萘1a为模板底物对一系列硝基芳烃（N1-N10）的反应性进行了考察（Fig. 2）。当降低硝基芳烃的亲电性时可以实现1a的氧化裂解得到1c。此外，作者通过对硝基芳烃的三线态能量和激发态还原电位进行计算得出最低三线态激发态的构型是控制芳烃和裂解的关键。且计算结果表明具有π,π*三线态构型的N8可以优先与芳烃发生反应，而具有n,π*三线态构型的N1则优先与烯烃发生反应，由此可以实现在烯烃存在下对芳烃的选择性氧化裂解。反应的最佳条件为：芳烃 (1.0 equiv.), N8 (5.0 equiv.), CH2Cl2 (0.1 M), −65 °C, Kessil LEDs (390 nm)（Fig. 3）。（图片来源：Science）
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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 4）。首先，1-萘酚骨架上的不同取代基（如甲基、苄基、异丙基等）均可兼容，以53-61%的产率得到相应的产物。随后，作者对C4取代的萘进行了考察，实验结果表明其具有良好的取代基兼容性，包括OMe、HAT-活化的Me（13a）、Ph （14a）、所有卤原子（15a-18a），吸电子基CN（19a）和酯（20a）等均可兼容，实现了一系列β-官能团化的烯醛衍生物的合成，产率为43-85%。
接下来，作者继续评估了C8官能团化衍生物，使其能够制备邻位、邻位二取代苯甲酸酯（21c和22c）。这是一类具有合成挑战性的衍生物，其可用于亲电芳香取代（SEAr）和C-H活化。此过程也可应用于菲衍生物（26a），从而得到双邻位取代的联苯26c（47%）。随后作者探索了2-甲氧基萘25a的反应性，因为其氧化裂解可以发生在C1到C2或C2到C3之间。实验结果表明反应选择性地发生在C1到C2之间，以52%的收率得到25c，其具有与酯和醛相反的反应性。此外，作者利用瞬态光谱研究了25a与3N8的相互作用能力，结果表明25a与3N8的双分子淬灭过程比1a慢1个数量级 (kq(25a): 5.3±0.1 x 108 k9 M−1 s−1）。这一动力学结果表明，在含有两种不同OMe基团的萘的裂解过程中可以实现位点选择性。27c和28c的选择性形成表明，C1到C2的断裂优先于C5到C6或C7到C8。此外，29a的形成也证实了1-MeO与2-MeO-萘断裂的强烈偏好，其在C4-酯基存在下实现了C1到C2的断裂。由于烷基化的1-萘酚和2-萘酚经常出现在药物的核心骨架中，因此作者探索了复杂药物分子和高价值材料在此过程中的应用。畅销药物萘丙胺（30a）、(S)-达泊西汀（31a）和心得安（32a，boc保护）分别具有酰胺、叔胺和仲胺以及未保护的醇官能团，均可顺利参与转化，以42-53%的产率得到相应的氧化断裂产物30c-32c。虽然此转化可兼容未保护羟基的存在，但高度富电子的叔胺需要质子化，可能是为了防止硝基芳烃的氧化。仲胺在反应条件下是可兼容的，但也需要使用boc保护来协助氨基醛的纯化。度洛西汀（33a）含有一个高度HAT-活化的位点（苄基和α-O）以及一个在O3条件下不兼容的噻吩环。该底物在N-Boc保护下，以45%的产率得到33c。最后，以2-MeO-萘为骨架的萘普生甲酯（34a）可以利用此策略被解构成34c（48%）。虽然萘不能参与此过程，但作者成功地裂解了它的1-Me衍生物，以13%的产率得到35a。喹啉和异喹啉由于太过惰性而不能与3N8反应，但在它们的苯环中引入甲氧基后即可有效地裂解含酯和烯醛的吡啶（36c-38c）。为了进一步证明该方法的合成价值，作者以商业可得的喹啉39a和吖啶40a为例，以良好至中等的产率分别得到了四取代吡啶39c和三取代喹啉40c。最后，作者探索了此策略在苯甲醚类化合物在断裂中的应用。鉴于苯甲醚衍生物的稳定能量更高，作者预计这将更具挑战性。然而，虽然苯甲醚不能实现此过程，但作者成功利用1,2-和1,4-二甲氧基苯实现了此过程，但产率相对较低。此外，作者也通过瞬态光谱对42a与3N8的反应性进行了研究，证实了其具有相当低的淬灭性能（kq = 1.8 × 108 M−1 s−1）。作者还评估了基于1,4-对苯二酚骨架的其他衍生物。43a进一步强调了该体系对HAT不稳定位置的兼容性。44a和药物吡丙醚（45a）是两种非对称底物，其分别具有环氧官能团和2-羟基吡啶官能团。在这两种情况下，虽然氧化断裂过程发生了，但却不具有选择性，得到了两种异构体二烯烃(44c和44c'；45c和45 c')。除此之外，富电子的唑类以及吡咯也同样可以兼容此转化，以41-80%的产率得到相应的产物46c-67c。（图片来源：Science）
总结
Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni课题组联合报道了利用光激发的硝基芳烃实现了芳烃的选择性氧化裂解。此转化的关键是硝基芳烃的使用，其优先激发到三线态π,π*态而不是n,π*态。此反应的发展弥补了传统臭氧化芳烃解构过程的不足，为芳烃的选择性氧化裂解提供了新的途径。
文献详情：
Excited-state configuration of nitroarenes enables oxidative cleavage of aromatics over alkenes. Wesley J. Olivier, Piotr Błyszczyk, Enrique M. Arpa, Kenshiro Hitoshio, Miguel Gomez-Mendoza, Víctor de la Peña O’Shea, Isabelle Marchand, Thomas Poisson, Alessandro Ruffoni*, Daniele Leonori*. Science 2025https://www. science.org/doi/10.1126/science.ads3955来源：白云聊科学
