摘要：工艺进展专栏的第11期【工艺进展】NCEs (New Chemical Entities) 中基因毒杂质的风险评估丨No.11，分享了NCEs中基因毒杂质的风险评估，本期将从合理利用软件评估的角度，介绍Derek & Sarah Nexus基因毒性软件在ICH
转自：PharmaBlock药石科技
前言
工艺进展专栏的第11期【工艺进展】NCEs (New Chemical Entities) 中基因毒杂质的风险评估丨No.11，分享了NCEs中基因毒杂质的风险评估，本期将从合理利用软件评估的角度，介绍Derek & Sarah Nexus基因毒性软件在ICH M7下的应用。
ICH M7（R1）指导原则
表1.根据致突变性和致癌性对杂质进行分类及控制
ICHM7通过计算机预测（QSAR）与专家审核的双轨制，确保药物杂质基因毒性评估的科学性。其核心要求包括：
·双模型互补：基于专家规则（如Derek）与统计学模型（如Sarah）的联合应用。
·透明性与可解释性：预测需符合OECD验证原则，并提供机制解释。
·域外（OOD）处理：依赖专家知识填补模型覆盖盲区
Derek&Sarah Nexus：全球监管认可的黄金组合
1、Derek Nexus（当前版本6.4.1）：专家规则的权威实践
覆盖范围：890+警示结构规则，74个毒性终点，整合30%会员私有数据。
监管背书：获FDA、EMA、NMPA认可，预测结果支持定制化报告。
透明机制：提供警示结构匹配、毒性机理及文献溯源，便于专家复核。
2、 Sarah Nexus（当前版本4.0.1）：统计模型的精准突破
算法创新：基于Ames数据的碎片化SOHN模型，高透明度展示毒性片段贡献值。
互补价值：覆盖Derek未及的化学空间，置信度量化支持决策。
FDA应用：与CASE Ultra、Model Applier并列，作为官方推荐统计工具。
3、专家知识的核心作用
矛盾结果处理：双模型不一致时默认保守判为阳性，但可通过机理分析推翻（如代谢活化路径不成立）。
域外（OOD）处理：
18%新药杂质存在域外结果（FDA数据），需结合第二统计模型或专家知识填补空白。
案例：某羧酸卤化物被Sarah判为域外，采用CASE Ultra复验仍为域外，通过检索局部类似物（无致突变证据）及清除率评估归为5类。
结构类似物检索：需关注局部警示结构（如芳香伯胺），而非全局相似性。
4、软件优势：
自动化ICH M7分类报告（Class 1-5），无缝衔接CTD申报模块（3.2.S.3.2）
QMRF验证：外部验证集包含2181种化合物，致癌性预测阳性符合率89%（Derek-Nexus-6.4_Carc_QMRF-2025）
AI限值动态分类：基于结构特征评分（CPCA）将NDSRI分为5类，AI限值范围26.5-1500 ng/day（表2）
表2. 五种预测的 NDSRI 致癌潜能值类别和相关的建议 AI 限值
专家规则在ICH M7下应用(Q)SAR
面对以专家知识规则为基础的Derek和以统计学为基础的Sarah预测结果，通常我们很好对两者一致（同为阳性或同为阴性）的预测下最终结论，并向审评机构提交报告审评；而当两种model结果不一致时，从保守上来讲应评判为阳性，但在Derek和Sarah如此高度透明的预测环境下，支持详细解读预测结果，综合分析Derek的专家Comments和Sarah的Hypothesis，依然可以尝试提供充足证据推翻其中一个结论。当确实没有充足证据支持论证时，才考虑进行Ames试验加以确证。
场景1：双阴性（Class 5）的快速豁免
软件输出：Derek无警示结构，Sarah概率阴性概率100%；
专家动作：直接豁免，无需实验。
场景2：单阳性的深度机制分析
软件输出：Derek无警示结构，Sarah概率阳性概率27%；
专家流程：
1. 查看Sarah软件评估情况：匹配到两个Hypothesis 结构，其中第一个芳香胺基结构；另外一个是芳香氰基结构。
2. Hypothesis结构2匹配的阳性化合物二次分析，发现化合物1和目标化合物结构相似度极高，且多个菌株结果均呈阴性，阳性化合物均存在Derek警示结构的提示，与目标化合物Derek预测结果不相符，可排除。
3. 输出结论：采用专家规则进行校准，校准理由在于Sarah鉴定出来的毒性片段匹配了Alert 351 芳香氨基的警示结构，与预测化合物无关，阳性结果需校准。最终归为Class 5。
场景3：双阳性（Class1/2）的工艺干预
案例背景：1-氯-4-硝基苯杂质双阳性（Derek 警示329-芳香硝基结构，Sarah概率100%）分类为Class 1，两个系统均鉴定出无法被推翻的结论。
专家动作：
1.工艺干预：替换路线可行性分析；
2.清除策略验证：通过清除因子计算模型确认工艺优化效果；
3.监管沟通：提交FDA Pre-IND会议申请，说明控制策略。
场景4：亚硝胺杂质评估——从CPCA分类到AI限值设定
软件不适用场景
1.新型杂环NDSRI：无匹配警示结构且训练集缺失（如螺环亚硝胺）；
2.代谢复杂性：需多重活化步骤的前毒物（如硝基芳烃→亚硝胺→DNA加合物）；
3.矛盾数据：体外Ames阴性但体内微核试验阳性等。
总结
Derek与Sarah的协同，不仅是ICH M7的合规工具，更是科学决策的桥梁。通过FDA视角的专家知识介入，药物研发中的致癌风险得以精准管控，赋能每一款药物的全球申报之路。
参考文献：
1.FDA：Recommended Acceptable Intake Limitsfor Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities, 2023.8
2. NMPA：《化学药物杂质研究技术指导原则》, 2020修订版
3. Lhasa：ICH M7 Compliance in Derek Nexus 6.2.1 and Sarah Nexus 3.2.1 Release Notes, 2022
4. Lhasa QMRF：Derek Nexus-carcinogenicity,2024.8.23
5. ICH M7(R2)：Assessment and Control of DNA Reactive Impurities, 2023.7
来源：新浪财经