摘要：原发性骨髓纤维化的治疗目标是缓解症状、延缓疾病进展、改善生存质量，并根据患者的危险分层（IPSS/DIPSS评分）和基因特征制定个体化方案。近年来，随着对PMF分子机制的深入理解，新型靶向药物和联合治疗策略不断涌现。以下是2023年更新的治疗选择及进展：

原发性骨髓纤维化的治疗目标是缓解症状、延缓疾病进展、改善生存质量，并根据患者的危险分层（IPSS/DIPSS评分）和基因特征制定个体化方案。近年来，随着对PMF分子机制的深入理解，新型靶向药物和联合治疗策略不断涌现。以下是2023年更新的治疗选择及进展：

一、基础治疗原则

1. 危险分层指导治疗：

- 低危/中危-1：观察为主，对症支持治疗（如贫血、脾肿大管理）。

- 中危-2/高危：积极干预（JAK抑制剂、临床试验或异基因造血干细胞移植）。

2. 个体化选择：

- 根据基因突变（如JAK2/CALR/MPL、ASXL1、SRSF2等）、年龄、合并症调整方案。

二、药物治疗进展

1. JAK抑制剂（核心药物）

通过抑制JAK-STAT通路缓解脾肿大和全身症状，但对纤维化无逆转作用。

1、鲁索替尼（Ruxolitinib）： 适应症-- 一线治疗中高危症状性PMF；- 缩小脾脏体积（35-40%患者缩小≥50%）；- 改善体质性症状（如盗汗、体重减轻）；最新进展-- 长期生存数据更新：中高危患者5年生存率约40-50%；- 联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）临床试验中，初步显示协同效应。

2、菲卓替尼（Fedratinib）：适应症- - 二线治疗（鲁索替尼耐药或不耐受）。
- 对贫血影响较轻；最新进展-- 真实世界研究：脾脏应答率约30%，贫血发生率低于鲁索替尼。

3、莫美洛替尼（Momelotinib）：适应症-- 2023年FDA批准用于贫血为主的PMF患者；- 抑制JAK1/2及ACVR1（改善铁代谢）；最新进展-- 关键试验（MOMENTUM）：显著减少输血需求，贫血改善率≥50%；- 对脾肿大疗效与鲁索替尼相当。

2. 非JAK抑制剂靶向药物

针对PMF的协同基因突变或纤维化微环境开发的新药：

1、Navitoclax（BCL-2/BCL-xL抑制剂）：靶点/适应症-促进凋亡，抑制纤维化；临床阶段/效果-- II期：联合鲁索替尼治疗，脾脏缩小率提升至60%，贫血改善显著（2023 ASH报道）。

2、Pelabresib（BET抑制剂）：靶点/适应症-抑制表观遗传调控，减少促纤维化因子（TGF-β）；临床阶段/效果-- III期MANIFEST-2试验：联合鲁索替尼对比单药，脾脏应答率提高至68%（2023年数据）。

3、KRT-232（MDM2抑制剂）： 靶点/适应症-激活p53通路（TP53野生型患者适用）；临床阶段/效果-- II期：对鲁索替尼耐药患者部分有效，缓解率约20%。

4、Luspatercept（激活素受体配体陷阱）：靶点/适应症-改善无效造血，缓解贫血；临床阶段/效果-- II期：输血依赖患者减少输血需求比例达30%（2023年更新）。

5、IDH1/2抑制剂（Ivosidenib/Enasidenib）：靶点/适应症-针对IDH1/2突变患者，逆转异常甲基化；临床阶段/效果-- I/II期：IDH突变患者中，部分实现血液学缓解和纤维化减轻。

3. 抗纤维化药物

针对骨髓胶原沉积的新型疗法：

1）、PRM-151（重组人乳铁蛋白） | 机制-抑制TGF-β信号，减少成纤维细胞活化；进展-- II期：联合鲁索替尼，骨髓纤维化程度降低（MF分级改善率30%）。

2）、AVID200（TGF-β陷阱蛋白） | 机制-中和TGF-β，阻断纤维化信号；进展-- I期：初步显示耐受性良好，正在评估对纤维化和贫血的影响。

4. 免疫治疗与细胞治疗

1、PD-1/PD-L1抑制剂：机制-解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫；进展-- 联合鲁索替尼：早期试验显示部分患者脾脏缩小和症状改善（NCT03065400）。

2、CD123 CAR-T细胞：机制-靶向PMF克隆性干细胞表面抗原CD123；进展-- 临床前研究：在小鼠模型中显著减少纤维化和白血病转化（2023年报道）。

三、异基因造血干细胞移植（HSCT）

- 适应症：高危或年轻（＜65岁）患者，尤其是携带ASXL1、SRSF2、TP53等高危突变者。

- 进展：

- 降低强度预处理（RIC）：扩展至老年（＜70岁）患者，移植相关死亡率降至15-20%。

- JAK抑制剂桥接移植：移植前使用鲁索替尼缩小脾脏，提高移植成功率。

- 生存率：5年总生存率约50-60%，治愈率约40%。

四、支持治疗与并发症管理

1. 贫血：

- 输血依赖：促红细胞生成素（EPO）、Luspatercept（2023年新增）。

- 铁螯合剂（如地拉罗司）：减少铁过载。

2. 脾肿大：

- 脾区放疗：短期缓解疼痛（慎防骨髓抑制）。

- 脾切除术：仅限药物难治性巨脾或反复梗死（术后血栓风险高）。

3. 血栓与出血：

- 抗血小板/抗凝：血小板增多者（如阿司匹林）；门脉血栓者（低分子肝素）。

4. 白血病转化：

- 低甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）：延缓进展，但疗效有限。

五、未来方向与临床试验

1. 靶向联合治疗：

- JAK抑制剂 + BET抑制剂/PI3K抑制剂（如Parsaclisib）：增强抗纤维化效果。

2. 基因编辑：

- CRISPR-Cas9靶向校正JAK2 V617F突变（临床前阶段）。

3. 新型免疫疗法：

- CD47单抗（Magrolimab）联合阿扎胞苷，激活巨噬细胞清除恶性克隆。

总结

PMF的治疗已从单一JAK抑制剂时代迈入精准联合治疗阶段：

1. 一线选择：鲁索替尼/莫美洛替尼（贫血优选）控制症状和脾肿大。

2. 二线/三线：新型靶向药物（Pelabresib、Navitoclax）或联合方案提升疗效。

3. 治愈可能：异基因移植仍是唯一根治手段，新型预处理方案扩大适用人群。

4. 个体化策略：根据基因突变、并发症和患者状态动态调整治疗。

来源：中源讲健康