摘要：随着蛋白质组学技术的进一步开放和应用，围绕着蛋白质组学的产业链也逐渐明晰。蛋白质组学技术不仅可以被应用于基础科学研究，更在药物开发、临床医学、转化医学等研究中具有很大的应用潜能。得益于质谱技术、蛋白质分离技术、生物化学技术和计算机技术的快速发展，蛋白质组学市场
（1）发展现状
1）产业链上中下游生态介绍
随着蛋白质组学技术的进一步开放和应用，围绕着蛋白质组学的产业链也逐渐明晰。蛋白质组学技术不仅可以被应用于基础科学研究，更在药物开发、临床医学、转化医学等研究中具有很大的应用潜能。得益于质谱技术、蛋白质分离技术、生物化学技术和计算机技术的快速发展，蛋白质组学市场已经形成了涵盖上游质谱仪器和蛋白质组学试剂供应商、中游蛋白质组学技术服务公司和下游蛋白质组学终端客户的完整产业链条。
2）产业链上游介绍
蛋白质组学产业链的上游主要包括赛默飞、布鲁克等质谱仪供应商和赛默飞、CST 等试剂供应商，为产业开展蛋白质组学活动提供基础试剂和分析仪器。中游为蛋白质组学技术服务供应商，包括景杰生物、华大基因、中科新生命、诺禾致源等。下游为技术服务的终端用户，包括高校、科研院所、医院以及生物医药企业等，通过采购蛋白质组学技术服务进一步从事科学研究、疾病研究以及药物研发等活动。
3）产业链中游介绍
当前处于产业链中游的蛋白质组学技术服务企业大多具有成立时间短、发展速度快、市场估值高等特点。这些企业依靠自己的创新技术占领了相应的市场生态地位，整个产业链中游仍处于快速发展时期。
在蛋白质组学行业，欧美企业布局早，经过多年发展成熟后逐渐得到资本市场认可，已有包括 Seer（Nasdaq: SEER）、Olink （Nasdaq: OLK）、Nautilius（Nasdaq:NAUT）、Quantum-Si（Nasdaq: QSI）以及 Somalogic（Nasdaq: SLGC）在内的多家生物科技公司从 2020 年开始陆续通过 IPO 或 SPAC 等方式登陆纳斯达克市场上市交易。与之相比，国内企业起步较晚，目前形成了以景杰生物、中科新生命等为代表专注于蛋白质组学的企业，以及以诺禾致源、华大基因等为代表的主营业务为基因组学业务同时提供蛋白质组学业务的大型成熟企业。
4）产业链下游介绍
蛋白质组学产业的下游客户主要包括以下三类：
①基础研究客户，包括高校和科研院所的研究人员。客户通过研究不同状态下各类生物样本中的蛋白质组以及蛋白质翻译后修饰的组成及其变化，从而在蛋白质组水平发现并解释生物学的某一机理及对应的表型变化。
②基础医学与转化医学的医院客户，其中基础医学的客户包括医学研究机构与大型医院的基础医学研究工作者，他们通过对各种临床样本的蛋白质组与蛋白质修饰组分析，揭示某一疾病的生理、病理过程，分析导致某种生理现象或病理状态的机制；转化医学客户包括临床医师和转化医学研究人员，客户通过分析某种疾病的临床样本中蛋白质组表达谱和修饰谱的变化，寻找异常表达蛋白或异常的蛋白质修饰作为潜在药物靶点，以及进行后续药物开发；也可根据异常表达蛋白或异常的蛋白质修饰作为潜在的生物标志物，对患者进行精准分子分型和合理用药指导。
③新药开发的工业客户，包括大型药企和生物医药企业。客户可以选择多种蛋白质组学技术，用于新药开发的临床前研究，确定新药的作用机制；或在药物的临床试验阶段（尤其是Ⅱ、Ⅲ期临床试验）寻找并鉴定药物的敏感标志物，加速药物开发的速度，提高成功率。
（2）市场驱动因素
1）蛋白质组学在生命科学与医学研究和应用中的地位进一步凸显
随着人类等生物体全基因组序列测序的完成和测序技术的成熟，作为生命个体的设计蓝图的基因组中包含的信息已经得到了相对充分的挖掘。随之而来更深入的科学问题集中于相同的基因组为什么会表达出不同的蛋白质组，蛋白质组作为生命功能的最终执行者以何种机制完成生命个体复杂的生理过程以及何种原因导致了病理状态的发生和发展。在后基因组学时代，以蛋白质组学为核心的组学技术正成为生命科学和生物医学研究的核心驱动力之一。
2）突破新药研发效率与成功率瓶颈的驱动
在当前业界主流的药物研发模式下，投入多、周期长、效率低、成功率低是难以克服的行业痛点。很大一部分进入Ⅰ、Ⅱ期临床试验的药物分子无法顺利进入Ⅲ期临床试验；即使是进入Ⅲ期临床试验的药物分子，其Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果仍无法对Ⅲ期临床试验结果进行有效预测。这些现象揭示出临床试验设计的缺陷，即缺乏特异性高、对药效有预测性质的生物标志物来挑选最适合的病人入组进行临床试验。
帕博利珠单抗（pembrolizumab）的成功关键之一是利用病人肿瘤组织中的PD-L1 的表达量作为入组临床试验的筛选标准。考虑到蛋白质与疾病发生发展的直接联系，利用蛋白质组学寻找药敏标志物、优化临床试验设计，使得提高药物研发成功率成为可能。
3）有望解决精准医学发展的困境
基因组学时代的精准医学是以寻找驱动基因突变为基础的模式。但越来越多的证据表明，基因组学鉴定到的数量庞大的基因突中只有少数的突变被证明是驱动基因突变。而依据驱动基因突变成功研发的靶向治疗药物，在带有此突变基因的病人群体中的治疗有效率依然不高。单纯以基因突变进行疾病诊断的模式仍存在一定不足，间接导致了当前精准医学的发展困境。
导致疾病发生的三个内在因素中，基因突变直接引起疾病发生的比例有限，而很大一部分致病因素是由蛋白质表达量异常及蛋白质修饰异常引起的。因此，为应对精准医学当前所面临的困境，突破口之一就是在蛋白质组与蛋白质修饰组的维度上深刻理解疾病的精准状态，并进一步用于精准诊断与生物标志物驱动的精准新药开发。
（3）未来发展趋势
1）蛋白质组学在生命科学与生物医学的应用场景持续扩大
后基因组学时代的生命科学研究的聚焦方向之一是研究基因功能和基因表达调控机制。以 CRISPR 技术为代表的基因编辑技术已日趋成熟，通过对接受基因编辑的个体的蛋白质组进行系统分析，研究人员可以更深层次阐明该基因表达产物对个体的影响。蛋白质组分析发现的新型组蛋白修饰，使得研究人员得以研究和阐释从细胞代谢到基因表达调控的新机制，成为表观遗传学未来研究重点。未来聚焦方向之二是探索人体免疫系统。
近年来人们逐渐意识到自身的免疫系统对于治疗癌症等复杂疾病的巨大潜力，也成功研发了包括 PD-1 抗体、CAR-T细胞疗法等以激活自身免疫系统为基础的创新疗法。然而免疫系统仍然有很多未知领域亟待探索，其中以探究不同免疫细胞亚型的功能最为关键。蛋白质组学可以对从血液或组织中分离富集的不同的免疫细胞亚型进行分析，找到在各种免疫细胞中被特异激活的信号通路，为后续确定其功能提供数据支持。
未来聚焦方向之三是研究人体稳态和与人体共生的微生物组。越来越多的研究证据表明，肠道中的微生物群不仅提供了人体必需的维生素，也参与维持人体稳态和免疫系统以及影响病人对特定药物的敏感度。由于肠道微生物菌群包含数量庞大的各类细菌，蛋白质组学中的分支宏蛋白质组学可以通过混合样本中的蛋白信息进行种属溯源，从而获得每个种属细菌中蛋白表达量的具体信息。研究人员通过比较不同个体或者相同个体不同生理状态下的宏蛋白质组，从而研究肠道菌群对于人体健康和疾病的影响。
未来聚焦方向之四是通过单细胞蛋白质组学进一步理解生命过程。得益于微流控技术、无损样本处理和超高灵敏度质谱等技术发展，近年来以质谱为基础的单细胞蛋白质组学已实现在单个细胞水平鉴定超过 1,000 种蛋白的技术水平，在生殖细胞发育、肿瘤异质性、肿瘤微环境和特殊形态细胞分析等领域发挥了重要的驱动作用。
随着质谱灵敏度的进一步提升，单细胞蛋白质组学有望对构成组织的细胞进行精准分群、绘制每个细胞亚群的蛋白表达谱并深入理解细胞之间的相互作用以及病灶组织的形成机理。支持精准医学全产业链的升级转型在后基因组学时代，精准医学发展的突破口之一是以蛋白质组学数据为基础，通过结合多组学数据实现多维度分析临床样本、全面理解疾病机理以及发现包括诊断标志物、药敏标志物、抗药标志物、预后标志物在内的满足不同临床需求的蛋白质生物标志物。精准医学的未来转型升级将给蛋白质组学企业，特别是兼具生物标志物鉴定和相应伴随诊断试剂开发的企业带来巨大的市场机遇。
3）开拓创新型药物的研发模式
创新型药物涵盖两个重要的内容，包括靶点的创新和作用机制的创新。转化医学是将基础医学研究和临床治疗连接起来的一种新的思维方式，通过对临床样本进行以蛋白质组学为核心的多组学分析，以期发现新靶点及全面认识疾病机理，从而开发创新型药物。利用蛋白质组学对大规模临床样本的蛋白组和修饰组进行深度挖掘，不仅可以在病灶组织中寻找到异常表达的蛋白质作为潜在的药物靶点，还可以通过比较病灶组织和正常组织之间蛋白质表达谱和修饰谱的区别，分析疾病发生机理。
在此基础上，研究人员可以对药物作用机制进行更合理、有针对性的设计，如根据病灶组织中免疫相关蛋白质分子的指标设计药物，激活自身免疫系统；针对多靶点的药物组合，克服肿瘤异质性、减少抗药性发生的几率等。以蛋白质组学为核心的转化医学在未来将会带来新的药物研发思路和模式，进一步提高创新药物研发的效率和成功率。
4）临床蛋白质组学具备巨大发展空间
临床蛋白质组学泛指所有以临床样本为分析对象的蛋白质组分析，其分支之一是在大队列人群中进行生物标志物的验证。蛋白质生物标志物一般是由发现性蛋白质组分析从相对少量的样本中鉴定而来，但后续验证工作是在几百甚至上千人样本的大队列分析中完成。以质谱为基础的靶向蛋白质组学在这类大队列分析上具备通量、灵敏度和特异性的明显优势。基于在生物标志物验证中的独特优势，靶向蛋白质组学被顶级期刊《自然•方法》评选为 2012 年年度方法。
随着精准医学和转化医学的快速发展，越来越多新发现蛋白质生物标志物的验证工作，将为靶向蛋白质组分析带来巨大的市场需求。针对经过验证、通过审批后的生物标志物，靶向蛋白质组学能够迅速开发相应的临床诊断方法，通过检测病人样本，为医生进行诊断和用药提供数据支持。
此外，生物标志物的临床检测的未来发展趋势之一是多通路检测，即在单次检测中包含多个生物标志物，达到全面了解病理状态的目的。与传统的免疫组化和酶联免疫吸附等临床检测方法相比，靶向蛋白质组分析可以在相同灵敏度的基础上，发挥高特异性的优势，提高多通路检测的准确性。
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来源：思瀚研究院